视网膜母细胞瘤的起源

视网膜母细胞瘤抑制基因（the retinoblastoma tumour suppressor,RB）在细胞周期中起到重要的调节作用。RB的缺失可诱导多种细胞的凋亡并影响其对细胞周期的调控。这些发现引发了一个假说，即视网膜母细胞瘤起源于RB（抗凋亡）的突变。然而两个独立研究小组的工作都表明在自然状态下，鼠的视网膜细胞具有抵抗RB缺失的能力。

视网膜细胞经历了三个发育阶段，原始细胞的增殖、7种类型前体细胞的分化及终末分化。Bremner 及Jacks所在的两个实验室深入研究了Rb缺失后视网膜的发育及肿瘤发生过程。由于所有组织中Rb等位基因缺失的胚胎鼠不易存活，因此Rb纯合型缺失的视网膜母细胞瘤的鼠模型很难构建。而Rb杂合型缺失的鼠则更易发生垂体瘤而不是视网膜母细胞瘤。曾有报道表明，视网膜Rb缺失的幼鼠模型中Rb样蛋白p107及p130 可以替代Rb功能。所以两个研究小组用视网膜RB功能缺失鼠与Rb样基因p107或p130 缺失鼠进行杂交。

Bremner等人首先研究了视网膜原始细胞Rb功能缺失鼠的视网膜发育过程，并将其与p107-/-鼠杂交。发现Rb-/-p107-/-鼠发生了视网膜母细胞瘤。取胚胎鼠及新生鼠的视网膜染色可见7种前体细胞的存在，提示Rb缺失并不能抑制分化；还发现视网膜有大量的S期细胞及凋亡细胞，尤其是在前体细胞向终末细胞分化的关键期。同时，Jacks等人进行了类似的研究并得到一致的结果。发现Rb嵌合p130-/-鼠发生了组织学类似与人的视网膜母细胞瘤的视网膜肿瘤。证实同p107一样， p130也能补偿Rb功能缺失。既然Rb的缺失使一些终末细胞趋于凋亡，那么是哪些细胞继续生长并形成肿瘤的？两个小组均发现除米勒神经胶质细胞、无长突细胞和水平细胞外，四种终末细胞（神经节细胞、杆状细胞、锥体细胞和双极细胞）均发生丢失。因此推测视网膜母细胞瘤起源于分化中的前体细胞池，这些细胞增殖能力强可以抗凋亡，在终末分化前又经历一次突变，而形成肿瘤细胞。例如富含无长突细胞的视网膜母细胞瘤中的前体无长突细胞可快速增殖并抵抗Rb的缺失。对起源细胞的特质进行研究，阐明进一步突变的机制，将有助于人视网膜母细胞瘤发生的认识并为肿瘤的治疗提供方向。