胃癌与幽门螺旋杆菌感染机制研究

　　胃癌是我国发病率最高的消化系统恶性肿瘤，其发病与多种因素有关。流行病学资料提示长期的幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染可导致胃粘膜萎缩、肠化生及异型增生，最终形成胃癌。目前认为，Hp感染是胃癌形成的一个重要启动因素，但其确切的致癌机制尚不清楚。苷氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶（Glycyl proline dipeptidyl aminoeptidase，GPDA）主要分布在肝、肾、结缔组织、唾液腺及血清、唾液等体液中，以额下腺含量最为丰富。研究表明，原发性肝癌患者血清GPDA活性升高，而胃癌患者血清的GPDA活性下降。其下降机制目前罕有报道。本研究旨在探讨胃癌患者粪便Hp检出率及其血清GPDA活性变化的关系。

　1资料与方法

　1.1检测对象

　选取胃癌患者及门诊病人117例，其中，男84例，年龄28～72岁，中位年龄43.8岁；女33例，年龄31～67岁，中位年龄40.6岁，组织类型按Lauren，s标准，肠型56例，弥漫型61例，癌细胞远处转移79例，未转移38例，根据1997年国际抗癌联盟（UICC）制定的胃癌TNM临床分期，Ⅰ+Ⅱ期27例，Ⅲ期41例，Ⅳ期49例。选取同期广西壮族自治区人民医院住院及门诊的良性胃部疾病患者45例，其中，男30例，年龄25～56岁，中位年龄35.6岁，女15例，年龄24～49岁，中位年龄37.8岁，慢性萎缩性胃炎29例，慢性非萎缩性胃炎16例，以上病例均经胃镜和组织病理学证实，且均无Hp根除治疗史，4周内无质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、铋剂、抗菌药物或非淄体类抗炎药使用史，肾功能正常。正常人40例，男25例，年龄21～45岁，中位年龄34.6岁，女15例，年龄23～47岁，中位年龄33.9岁，均为该院健康体检者。

　1.2检测方法

　被测患者初治前早晨留取粪便标本作Hp检测；空腹采静脉血3ml，离心，取血清，-20℃低温冰箱保存待测。GPDA检测采用速率法，仪器为日立7170A全自动生化分析仪（日本日立公司产品），试剂盒由浙江夸克生物化工公司提供，以血清GPDA＜37U/L（正常对照组?2s）为阳性界定值。Hp检测方法采用HA（Helicobacter pylori stool antigen，HA）法（免疫色谱层系法），检测试剂由北京九强公司提供。实验方法：取100mg（直径5～6mm）粪便标本加入样品稀释液瓶中，震荡15s后滴加4滴样品于检测卡一端的加样孔中，5min后即可参照说明书直接读取结果。

　1.3统计学处理

　本组资料数据统计采用10.0计算机软件进行t检验和χ2检验，数据用±s表示，以P＜0.05差异有显著性。

　2结果

　2.1胃癌患者、良性胃部疾病患者及正常人Hp感染与血清GPDA活性的关系

　胃癌患者Hp感染率及血清GPDA活性明显高于良性胃部疾病患者和正常人（P＜0.01），见表1。表1胃癌患者、良性胃部疾病患者及正常人 Hp感染与血清GPDA活性的比较注：*与胃癌比较P＜0.012.2胃癌患者Hp感染及血清GPDA阳性率与临床病理特征关系

　胃癌患者的Hp感染率与胃癌部位有关（P＜0.05），而血清GPDA活性与临床各因素的关系并不密切（P＞0.05）。 　2.3胃癌患者Hp感染率与血清GPDA活性的关系

　经等级相关分析，胃癌患者HP感染率与血清GPDA阳性率无相关性（P＞0.01）。

　3讨论

　大量流行病调查表明，胃粘膜病变与HP感染有一定的相关性，随着癌前病变的演进，胃癌患者Hp感染率与血清明显增加，HP后胃癌发生率增加4～9倍。因此，1994年世界卫生组织国际癌症研究机构正式将HP列为第一类生物致癌因子。但是，HP感染导致胃癌发生的确切机制还不太清楚。研究表明，HP是胃癌发生的启动因子之一，HP感染，原癌基因可被激活，抑癌基因失活，出现癌基因的表达异常，HP感染后易于发生C?Ha?ras癌基因第12位点的突变，C?Ha?ras基因的活化与胃癌的发生密切相关，是导致胃癌发生的分子基础之一,HP还可通过c?er?2、APC、DCC、C?met、bcl?2、p53和K?ras的影响而促进胃癌的发生。HP可溶性蛋白可增强巨噬细胞株iNOS基因的表达，iNOS促进NO的产生，NO在氧存在下很快分解产生有内源性致癌作用的N?亚硝基化合物和多种氮氧化合物。NO还可以形成超氧氮离子而进一步分解为具有高度致突变活性的OH－，这些均在胃癌的发生中起着重要作用。本研究结果显示，胃癌患者HP感染率为70.9%，明显高于良性胃部疾病患者和正常人（P＜0.01）,提示HP感染可能与胃癌的发生、发展有关；其中，胃窦癌及胃体癌组的HP感染率高达79.3%，明显高于贲门癌组（P＜0.05），提示胃癌患者的肿瘤部位与HP感染有关。GPDA的生理功能目前尚不清楚，由于它能特异性水解肽链氨基末端第二位为脯氨酸所形成的肽键，而胶原分子中含有丰富的甘氨酰脯氨酰结构，因此推测GPDA与胶原分子肽链的降解及更新有关。本组资料显示，胃癌患者血清GPDA活性明显低于良性胃部疾病患者和正常人（P＜0.01）,阳性率为71.8%，GPDA与胃癌病理临床各因素的关系均不密切(P＞0.05)。胃癌患者HP感染率与血清GPDA阳性率的相关分析显示，两者无相关性(P＞0.01)。我们的研究还发现，胃癌肝转移的患者血清GPDA活性明显升高，而胃癌其他器官转移并无此现象，因此，若胃癌患者血清GPDA活性明显升高，应考虑肝转移的可能性。值得注意的是，当胃癌患者的肾功能异常时，血清GPDA活性可明显升高，故应同时检查肾功能，以避免因肾功能异常而引起假阴性。

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