鼻咽癌化疗的现状与未来

放射治疗是鼻咽癌的基本治疗手段，可以取得较高的局部控制率，但由于其生长迅速以及高转移特性，使该病存在着较高的治疗失败率。因此，为进一步提高鼻咽癌的治疗水平，人们一直在研究包括化学治疗在内的综合治疗手段。化学治疗用于鼻咽癌约有30年的历史，已由单药治疗至多药联合治疗。治疗方式有姑息性化疗、辅助化疗、诱导化疗、同时放化疗等。 　　在过去的20余年中，化疗作为一种对鼻咽癌的标准疗法，仅限于对复发或转移癌的姑息治疗。近10余年来，化疗联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究在许多中心进行，虽然化疗取得了较高的有效率，但其对无病生存及总生存率的影响还存在争议。 　　姑息性化疗 　　既往认为复发和（或）转移的鼻咽癌是难以治愈的，化疗是这些患者的治疗选择。化疗的目的是减轻已有症状和延缓新症状的出现，使生存期得以延长。因此把这种化疗称为姑息性化疗。 　　鼻咽癌是对化疗敏感，对鼻咽癌缓解率较高的单药有顺铂（DDP）、5－氟脲嘧啶（5－FU）、比柔比星（ADM）、氨甲喋呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）和博来霉素（BLM）等。大量的临床试验已证实多药联合化疗优于单一用药。鼻咽癌姑息性化疗模式已由单药治疗过渡至多药联合化疗。有许多不同的联合化疗方案被试用于鼻咽癌，现在使用最多的是含铂方案。临床试验已证实含铂方案相比于不含铂方案有着较高的缓解率。现在最常使用的联合方案为DDP+5－FU。 　　现有的姑息性化疗方案虽然能够取得较高的有效率，但缓解期短，仅极少数患者能够长期生存，所以目前人们仍然在尝试新的联合方案或使用新的药物。 　　总之，在过去的20余年中，对复发及转移鼻咽癌的姑息性化疗已由单药治疗改变为多种药物的联合化疗。疗效也从单药的20％～30％的有效率增加至50％以上。姑息性化疗有效时常可减轻症状或缓解新症状的出现，还有少数病例可长期存活。 　　诱导化疗 　　放疗前使用的化学治疗称为诱导化疗，又称新辅助化疗。目前诱导化疗方案一般都采用含铂方案，如PF（DDP+5－FU）、F（DDP+BLM+5－FU）等。一般使用2～3个周期。诱导化疗对鼻咽癌局部症状的控制是迅速有效的。但目前对其远期效果的报道尚不一致。早期的研究多是一些非随机的临床试验，难以判断其在鼻咽癌治疗中的价值。近年来一些前瞻性的随机对照研究，多得出远期生存率无显著改善的结论。国际鼻咽癌研究协作组进行的前瞻性随机对照研究显示，诱导化疗提高了无病生存率，但对总生存率没有影响。总之，诱导化疗虽然对鼻咽癌取得了较高的缓解率，但在绝大多数的随机对照研究中，这种高缓解率并没有转化成生存率的优势。 　　同期化疗和放疗 　　同期化、放疗是指鼻咽癌在放射治疗的同时使用化疗。DDP是目前最常应用的药物，DDP在体内外均证明其独特的放射增敏作用，而且其常规剂量对骨髓抑制较轻，与放疗毒性不相重叠。 　　辅助化疗 　　辅助化疗是指放射治疗后使用的化疗。单纯研究辅助化疗的文献较少。部分研究提示辅助化疗有生存优势，但这些研究为非随机研究且入组病例太少，难以说明问题。 　　总之，辅助化疗的作用现在仍不清楚。由于目前注意的焦点集中在同期化、放疗，所以近期内对辅助化疗的作用很难有一个明确的结论。 　　化疗的其他组合方式 　　化疗的其他组合方式有诱导化疗+辅助化疗，同时期化、放疗+辅助化疗等。 　　目前进行得最多的是同期化、放疗加辅助化疗的研究。美国The intergroup　Study进行的一项前瞻性随机对照研究，将同期化、放疗加辅助化疗与单纯放疗进行比较。结果两组3年无进展生存率分别是69％和24％，3年总生存率分别是76％和46％。这是第一个使用同期化放疗加辅助化疗与单纯放疗相比，能够明显延长生存期的随机对照临床试验。这个临床试验因为显示出明显改善生存期，所以自从该试验发表以来，同期化、放疗（DDP100mg/m2，1次/3周，连续3个周期）加辅助化疗（DDP80mg/m2，d1；5－FU1g/m2，d1～d4，每4周1个周期，连续3个周期）已成为美国III、IV期鼻咽癌的标准治疗模式。但因为该试验报道的单纯放疗组生存率明显低于香港等鼻咽癌流行地区单纯放疗的生存率，化疗组生存率并不明显好于香港等鼻咽癌流行地区单纯放疗的生存率，所以此策略还未被用于所有人群的标准治疗。目前，香港、新加坡和台湾等鼻咽癌高发区都正在进行同期化、放疗加辅助化疗的III期随机对照临床实验。 　　展望 　　许多化疗药物都已经被证明对鼻咽癌有效。但究竟何药最佳，有待于进一步的研究。在鼻咽癌的联合化疗方案中，含铂方案是目前运用的主要方案，并被认为是最有效力的组合方案，但含铂方案的药物组合、剂量及疗程目前没有一个标准的程式，这也有待于大规模的随机对照实验。 　　造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗已成为较为成熟的肿瘤治疗手段。鼻咽癌作为一种化疗敏感的肿瘤，在造血干细胞支持下，提高化疗剂量强度，也许会进一步提高疗效。 　　对诱导化疗、同期化、放疗和辅助化疗的评价目前还存在争议。每一种组合方式都有各自的优点和缺点。化疗联合放疗究竟采取什么样的组合方式是近年来鼻咽癌研究领域的最热点问题之一。自从美国The intergroup study 0099发表以后，该研究采用的同期化、放疗加辅助化疗就成为北美地区III、IV期鼻咽癌的标准治疗模式。但该模式还需在鼻咽癌流行区行随机对照试验加以证实。 　　The intergroup study 0099不同于其他研究在于它在放疗中及放疗后皆使用了化疗。生存率的改善是得益于同期化、放疗，还是得益于辅助化疗，或是二者皆起作用，这需要对同期化、放疗或辅助化疗单独加以研究。如果主要是得益于同期化、放疗，则加上辅助化疗就是一种过度治疗。如果生存率的改善确实是同期化、放疗加辅助化疗协同作用的结果，则必须维持这种模式。 　　我们应进一步深化对鼻咽癌生物学特征的研究，寻找可以准确预测病情发展和预后的指标，对不同病况的患者实施恰当的个体化治疗。 　　目前用于鼻咽癌的化疗药物虽然取得较高的有效率，但远期效果仍不理想，而且存在较为严重的毒副反应。所以有必要进一步寻找高效而低毒的药物。20世纪90年代新药奥沙利铂、健择和CPT－11等在部分肿瘤的治疗中取得了一定的效果。这些新药对鼻咽癌的疗效如何？可对之行进一步的系统研究。对于鼻咽癌药物治疗的研究进一步的发展在于分子靶点的新药的研究开发。目前已有部分药物进入临床II、III期实验中。

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