局部晚期鼻咽癌放疗新进展

　　局部晚期鼻咽癌由于原发病灶较大以及生长部位的特殊性，其放疗具有局部照射计量难以提高，常规分割放疗疗效欠佳和正常组织损伤较大的缺点。肿瘤防治中心总结了1999年556例T3－4N0－3期初治鼻咽癌单纯放疗临床结果，5年总生存率为66.41％。T3期5年总生存率69.12％，高于T4期58.96％（P＝0.0359）；N2和N3期的5年OS分别为57.58％和29.39％。近年来局部晚期鼻咽癌放射治疗的研究主要集中在非常规分割照射和适形放射治疗两方面，以期缩短总疗程时间和提高局部照射计量，进而提高局控率和总生存率。

　　一、非常规分割照射

　　1 超分割（HFRT） 与常规放疗相比，HFRT分次剂量少，总疗程时间相近，总剂量相同或稍增大。超分割可在不加重晚期放射反应的前提下增加放射总剂量，从而提高肿瘤局控率。缺点是总治疗时间仍较长，且治疗中没有考虑细胞再增殖因素，急性放射反应较为严重。中国台湾Jian等对48例T3－4期鼻咽癌患者试行HFRT+同期化疗，鼻咽总剂量74.4Gy/62次，1.2Gy/次，2次/d，5d/周。局控率和OS显著提高，3年局控率93％，OS72％。其中T4期可分别达91％和63％。最主要的急性毒性为可耐受的III度粘膜炎。意大利Jereczek-Foa等2004年报道了使用HFRT治疗34例局部晚期患者的经验，鼻咽总剂量74.4Gy/62次，2年OS 84％，其认为HFRT对局部晚期者是可行且有效的：局控率明显提高，急性毒性尤其是粘膜炎发生率上升，但可以耐受。然而颈淋巴结复发率和远处转移率较高，仍需探索最佳的放疗新技术和全身性治疗方案。

　　2 加速分割（ART） 近年的研究多使用常规分次剂量，通过每周增加1d的照射时间（每周6d照射），从而缩短总治疗时间减少治疗期间的肿瘤再增殖，从而提高肿瘤局控率。缺点同样是急性放射反应加重导致放疗总剂量的减少或总时间延长。中国香港Lee等对325例患者进行回顾性分析的结果表明，ART组（6次/周）的3年无进展生存率（PFS）较常规放疗组显著提高（74％vs63％，P＝0.02）。虽然OS无显著性差异，但多因素分析表明，分割次数是OS的明显预后因素（HR＝0.63，P＝0.04）。进一步分层分析亦显示，与常规放疗组比较ART有助于提高T晚期者局控率（87％vs62％，P＜0.01）。虽然III度以上的急性反应有所增加，但可耐受，且晚期毒性并无增加。

　　3 加速超分割（HART） 加速超分割可在较短的时间内给予相对较高的剂量，减少放疗期间的肿瘤增殖。兼有加速和超分割的优点，但其急性放射反应仍较为严重，成为其最大的局限性。目前有分段治疗、连续加速超分割（CHART）、后程加速超分割（LCHART）等实施方式。德国Fidcher等和中国台湾Lin等都进行了HART+同期化疗联合治疗局部晚期鼻咽癌的研究。德国使用LCHART，25例患者无一例出现复发，5年OS 65％。中国台湾的68例患者接受的放疗方式如下：第1、5、6、周1.5Gy/次，2次/d；第2～4周常规分割。3年无局部复发生存率、无区域复发生存率和OS分别为89.1％，92.8％和73.6％，但无远处转移生存率仅为74.3％。两项研究中的急性毒性均可耐受。然而，在探索最佳分割方式的同时，不仅要追求疗效的提高，还必需注意急性反应的加重。中国想光Teo等的研究由于严重的毒性而被迫提前终止，LCHART组5年OS、无复发生存率和无远处转移生存率较常规放疗组皆无显著提高，且导致了严重的中枢神经系统损伤（23.2％vs49.4％，P＜0.001），且后组颅神经损伤、张口困难、颈部纤维化和垂体功能低下等的发生率均提高，出现时间亦明显提前。我们认为在二维放疗计划水平上使用加速超分割，疗效未能显著提高，却导致了严重的放疗急性反应，HART应仅在具备三维放疗计划水平的情况下使用。

　　二、适形放疗 　　三维适形放疗计划系统有助于更直观地了解靶区和危险器官之间的空间关系。适形放射治疗技术由于能够从多角度、多方位进行照射野设计并考虑三维空间的体积剂量分布，因此与二维放射治疗相比，其优势在于：①给予病变（靶区）更高适形度的剂量分布和均匀性，从而提高肿瘤靶区剂量，缩小照射范围；②改善肿瘤靶区和周围正常组织、器官之间的剂量关系，减少某些正常组织器官如腮腺、颞颌关节等的照射剂量；③提高局控率、生存率以及生存质量，进而提高治疗增益比。因此适形放射治疗对局部晚期患者可能更具优势。

　　1 三维适形放疗（3-D comformal radiation therapy,3-DCRT） Leibel等进行的3-DCRT剂量学研究表明，与传统二维放疗技术相比，3-DCRT技术可将靶区平均剂量提高13％，低于95％等剂量水平的平均靶体积减少15％，从而使局控率提高了15％。然而，3-DCRT虽然与常规放疗相比有效地降低了正常组织受量，但计划靶区（plaing target volume,PTV）内剂量仍不均匀。其次，PTV外仍有部分正常组织包绕在80％～90％等剂量曲线内，造成肿瘤邻近结构如视神经、颞颌关节和颈冬麦鞘区等照射量仍然较高。此外，对于形状特殊的肿瘤，传统的3-DCRT无法实现三维高剂量分布与靶区的三维形状一致，这时就需要更具要求对每一射束的输出强度进行调节，从而实现肿瘤三维空间上的高剂量分布适形，亦即所谓IMRT。

　　2 调强放疗（inteity modulation radiation therapy,IMRT） IMRT的概念早在20世纪70年代就已提出，是放疗技术的一大进步和21世纪放射治疗的主要方向。它可使肿瘤靶区获得高度适形剂量分布，并对不同靶区采用不同的分次剂量进行照射，既使肿瘤靶体积获得比常规二维放疗更高的照射总剂量和分次剂量，又较好地保护了肿瘤周围正常组织和器官。此外，IMRT缩短了疗程时间，有助于减少肿瘤细胞再增殖，进而使疗效得到提高。美国UCSF的临床研究初步表明，IMRT可明显提高鼻咽癌的局控率和OS，尽管入组的118例患者中74％为局部晚期，4年局部、区域控制率仍分别高达96％和98％，OS74％。此后Kam等亦报道了中国香港的经验，63例患者3年局部、区域控制率分别为92％和98％，OS90％。纽约MSKCC最近的结果亦显示，74例患者3年局部、区域控制率分别为91％和93％，OS 83％。中山大学肿瘤防治中心的研究中60例局部晚期患者3年局部、区域控制率亦分别达97％和94％，OS 75％。尽管IMRT可获得较好的局控率，但远处转移仍然是影响OS提高的主要因素。UCSF研究中的4年远处转移率为28％，Kam等和纽约MSKCC的3年远处转移率分别为21％和22％，赵充等得出的3年远处转移率较低，但亦达15.02％。与常规二维单纯放疗相比，采用IMRT并未使远处转移率明显降低，且其中＞2/3的患者在局部区域控制良好的情况下发生，这提示这部分患者在治疗前已有亚临床微转移灶的存在，为了提高单纯放射治疗的作用，也许需要采取更为积极的全身治疗手段。

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