肺癌,肺癌的分子基础与临床

肺癌是一种独特的人类恶性实体瘤，85％-90％的肺癌由吸烟引起；此外，环境中接触氡也能增加肺癌的危险。过去十余年的分子生物学研已发现一些吸烟及接触氡引起的分子变化，并已开始确定一些基因的突变作为人肺癌不同组织学类型的特征。

一、对呼吸损伤的反应

吸烟者比非吸烟者发生肺癌的危险增加15倍，而且此危险随每天吸烟的数量和吸烟持续的时间而增加。吸烟者的呼吸道黏膜观察到的组织学变化有：假复层纤毛柱状上皮失去纤毛，细胞异型和出现增生性反应，黏膜中的神经内分泌细胞和神经上皮小体的数目也增多，这些神经内分泌细胞产生和分泌分胺类和肽类激素，包括：5-羟色胺、降钙素、胃泌素释放肽（gastrin-relasing peptide,也称人的铃蟾肽Bombesin）等。应用免疫组化和放射免疫等测定方法，在胎儿肺和新生儿肺，以及肺癌和肺癌细胞株中可检测出铃蟾肽样（bombesin-like）免疫活性。这种生长因子可通过其受体在肺的正常发育和呼吸道上皮对损伤反应以及在肿瘤发生中起作用，在正常组织中通过旁分泌机制，而在肿瘤组织中通过自分汔机制起作用。此外，发现神经介肽B(nruromedi)、EGF、TGFα、IGF-Ⅰ、精氨酸血管加压素及阿片类活性肽及它们的受体在肺癌和肺癌细胞株中表达并起生长调节作用。曾设计用它们的单克隆抗体在物模型和人肺癌中进行治疗性干预试验。有意义的是，阿片类活性肽能抑制肺癌细胞的生长，并引起细胞凋亡。虽然尼古丁本身并不刺激大部分肺癌细胞的生长，但它可对抗阿片类肽的凋亡效一色，因此通过吸烟摄入的尼古丁，可藉抑制凋亡而在肺癌的发病中直接起作用。最近，Barsky等对吸烟者支气管上皮的多种癌症中间终点标志（或替代终点标志），包括Ki-67、EGFR、p53、erb-B2、球状肌动蛋白及DNA倍体分析进行观察，发现吸烟者呈现更多分子异常，表明吸烟引起“场癌变效应”（Field Cancerization Effect）,增加今后发生肺癌的危险。Wistuba等用31种多态性微卫星体标志测定肺癌多阶段发病过程中顺序性分子异常变化，发现在31％组织学正常的上皮和42％轻度异常（增生/化生）的上皮中已有LOH的细胞克隆；随着异型性的加重，LOH的频率增加，最常见和最早LOH的细胞出现在3p21、3p22-24、3p25和9p21区。p53的LOH出现在异型的增生和原位癌病变中。而且在小细胞肺癌（SCLC）中p53和Rb的缺失比非小细胞肺癌（CLC）出现得理早和理广泛，肺腺癌中出现最晚。说明不同组织类型的肿瘤涉及不同的分子机制。

氡是一种化学惰性气体，它衰变后释放出放射活性α粒子与呼吸道上皮相互作用。除地下矿工因接触氡衰变产物而增加肺癌发生的危险外，某些家庭中氡高水平也与肺癌的危剑增加有关。美国最近报道每年约有21800例肺癌死亡与家庭中氡气有关，这已构成一重要的公共卫生问题。氡引起肺癌的顾险还可与吸烟引起的危险叠加，受害者大多为吸烟者。

二、肺癌的分子生物学变化

肺癌的可主要分成两大类：小细胞肺癌（SCLC）及非小细胞肺癌（CLC），后者包括鳞癌、腺癌、细支气管肺泡癌、大细胞癌和未分化癌。此外还有少数神经内分泌肿瘤（典型和非黄型类癌，及大细经内分泌细胞癌）。吸烟者与非吸烟者所患肺癌的组织学类型不同（表13-1）。

由表13-1可见，吸烟与小细胞肺癌及鳞癌的关系较密切，而肺腺癌却在非吸烟者中多见，尤以女性为多。

表13-1 肺癌的组织学类型（吸烟者与非吸烟者的百分比）

组织学类型 男 性 女 性 吸烟者 非吸烟者 吸烟者 非吸烟者 鳞癌 38％ 10％ 22％ 9％ 腺癌 21％ 56％ 35％ 68％ 大细胞癌 17％ 23％ 13％

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