癌不是病(cancer without disease)

按：本文是最近nature上的一篇小文，eay
我们体内血管生长的抑制是阻碍我们大多数人发展为致死性癌症主要手段吗？
我们许多人都有小的肿瘤却不自知。实际上对死于外伤的人进行尸检发现许多显微镜下可见的癌细胞集落，又称为原位癌。据统计，三分之一的年龄40－50岁的妇女，在其一生中没有与癌症相关的疾病，对她们的尸检发现在乳腺中有原位癌。但是在这个年龄段只有1％的妇女诊断出有乳腺癌。同样，在男性的前列腺癌中也有类似情况.对50－70岁人的尸检中发现所有的人都有甲状腺原位癌，然而在这个年龄组只有0.1%的人被诊断出患甲状腺癌。因此，长期以来，医生和科学家都很困惑，为什么在很少人中癌才发展为致死疾病。我们大多数人都携带原位癌，但是却不发展为疾病这个现象意味着这些显微状态下的肿瘤通常是处于静息状态，需要另外的信号才能发展为致死性的疾病。那么，这些信号是什么？是什么在保护我们不发展为癌症？
最可能的回答是我们的身体遗传了一套本领，能够阻碍我们身体内大多数的原位癌募集它们自己的血液供应，这样使它们由于缺乏氧和营养而不能进一步生长。如果没有血管生成的过程，原位癌只能保持静息状态。让人奇怪的是血管生成本身受到我们体内多个癌基因和抑癌基因控制，同一个基因，既能促进细胞癌变，又能限制原位癌。如果参与的基因相同，那么我们大多数都不得癌症？为了更好的理解这一点，我们需要重新定义癌症的两个阶段。第一个阶段，产生突变，这可能是由于遗传不稳定性，这样是我们的细胞转化成癌细胞。这一阶段本身不危险，通常这些显微可见的肿瘤细胞分裂速度与细胞死亡速度达到平衡。第二个阶段产生血管生成表型，这是因为不断募集新血管造成的。这将造成没有危险的原位癌转向癌细胞扩张，对个体有潜在的危险。因此，不同的个体在一些关键的因素上不同，一些人具有血管生成能力，可以使癌细胞进入危险期。
这个进程紧密依赖于原位癌的血管生成信号输出与一个人的血管生成抑制之间的平衡。血管生成信号可以由生长因子碱性FGF，VEGF，IL-8和PDGF提供。个体的防御依赖于内源性的血管生成抑制因子，分别位于不同组织或者血液中。这些抑制因子包括血栓收缩蛋白，tumstatin，catatin，endostatin，angiostatin和干扰素。在机体内血管生成信号盖过血管生成抑制信号时，原位癌就开始血管生成。可以想象，血管生成平衡的打破既受到一个人癌细胞的遗传组成控制，又受到它的微环境控制。这可以解释为什么不同的人癌症进程不同，也可以解释为什么有些人进入癌症的致死阶段，而有些人却没有，尽管他们的器官都有癌细胞。
这一想法也受到自然界中一些有趣的现象支持。例如，唐氏综合征的患者实体瘤发病率很低，这可能是因为额外的21号染色体提供高水平的endostatin，一个血管生成抑制子。某些携带endostatin一个多态的个体前列腺癌发病率增高。这些例子暗示血管生成防御的增高或者降低会改变癌症的进程。内源性的血管生成抑制因子如血栓收缩蛋白，tumstatin和endostatin的遗传控制可能提供了最后一道防线，防止原位癌向癌症的恶性化转变。一些药物如Avastin通过抑制血管生成因子VEGF达到降低肿瘤的血管生成输出信号，延缓癌症发病。另外一个策略就是增加血管生成的防御系统，提供自然的血管生成抑制因子作为抗癌治疗的一部分。
对于为什么有些人受到保护不发展癌症的分子研究是我们有可能找到新的无毒的药物，使癌症成为可控制的慢性疾病。如果如尸检所显示的我们大多数人都有原位癌，那么将来研究的一个重要目标就是控制那些在遗传上容易从原位癌发展为恶性肿瘤的个体发病。如果有可能，癌症将来会作为一个慢性可控制疾病来治疗，就像糖尿病和心脏病一样。