直肠癌术前放疗进展（一）
2009-07-29 抗癌健康网
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直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，目前我国的发病率也在不断上升。手术通常是可切除直肠癌的首选治疗方法。但直肠癌一旦侵犯到直肠周围的纤维脂肪组织（T3），其治愈的机会就不会超过65%。术后放、化疗可改善局部控制率，甚至可提高5年生存率，但患者耐受性差，术后毒副反应和并发症发生率高，因此一般不作为常规推荐治疗方案，而仅用于术后有高复发危险因素的患者。相反，术前放疗能明显改善局控率，可减少50%以上的局部复发，因其有降期作用，提高了手术切除率和保肛率，改善了患者的生活质量。术前放疗联合化疗还有望提高生存率。因此，在欧美国家术前综合治疗已被接受作为临床T3直肠癌患者的标准辅助治疗[1]。
1 术前放疗的优缺点 术前放疗的优点包括：①杀灭亚临床病灶，减少术中肿瘤种植机会；②小肠活动好，受照射容积小，急性和晚期毒性反应较轻，患者容易接受全量放疗；③术前肿瘤区血供较丰富，细胞氧和较好，增加肿瘤放射敏感性；④照射后肿瘤体积缩小，使原先不能切除的局部晚期病灶可行根治性切除，且增加了低位直肠癌的保肛机会。术前放疗的主要缺点是有可能对较早期（T1/2，N0）或有转移的病人施以过度治疗。随着影像技术如CT、MRI、直肠腔内超声、超声引导下的肠周淋巴结活检和正电子发射扫描（PET）的应用，能更精确地选择病人，减少过度治疗病人数量。
2 术前放疗的方式 主要有强化短程术前放疗、常规分割术前放疗（可与同步化疗相结合）、超分割放疗以及三维适形放疗等。
2.1 强化短程术前放疗 为了改善可切除直肠癌的疗效，在70和80年代进行了许多不同分割模式的术前放疗，主要是强化短程术前放疗。术前照射总剂量25Gy，每天1次，每次5Gy，共照射5次。放疗结束后1周内手术。已对12个随机研究的结果进行了综述报道[2]。总的来说，大部分的研究证明可降低局部复发率。其中5个研究结果差异有统计学意义。尽管一些研究的分层分析已显示可改善生存（有统计学意义）。但瑞典直肠癌试验是唯一报道可显著改善生存率的术前放疗随机研究[3]。该研究将557例可经腹切除的直肠腺癌（T1~T3）随机分为术前放疗后1周内手术（272例）或单纯手术（285例）两组。放疗照射直肠和周围组织，中位随访8.8年。结果共有86%的患者可行根治性切除，在行根治性手术的患者中，盆腔复发率术前放疗组为12%，单纯手术组为25%（lt;0.001）；总生存率术前放疗组为46%，单纯手术组为39%（lt;0.03）。术后6个月内，死于并发疾病术前放疗组为5%，单纯手术组为1%（P=0.02）。并发疾病中心血管疾病是主要的死亡原因，术前放疗组发生率为13%，单纯手术组为7%（P=0.07）。另外11个术前放疗随机研究没有报告可提高生存率。 然而，强化短程术前放疗存在许多不足之处。首先，放疗完成后1周即进行手术，此时肿瘤退缩不明显，无法达到降期和保留肛门括约肌这一目的。法国已进行了延长放疗结束和手术间隔时间的研究[4]。将低位直肠癌随机分成放疗（总剂量39Gy，每天1次，每次3Gy，每周5次，共13次）后2周内手术或6周后手术两组。放疗和手术间隔时间长者有较好的临床有效率（71.7% vs. 53.1%，P=0.007）和病理降期率（26% vs. 10.3%，P=0.005），括约肌保留率似乎也较高（76% vs. 68%，P=0.27）。因此，推荐采用4~6周的间歇期，以便达到最大限度的肿瘤降期和正常组织的修复。第二，由于瑞典研究中使用了高单次剂量（5Gy），结果产生了更多的急性和晚期反应。在一些患者中产生了放射性腰骶神经丛损伤，导致行走困难和持续性疼痛。这在常规分割放疗中一般是不会出现的。最近荷兰CKVO 95-04研究分析显示，强化短程术前放疗增加了感染率、术中出血和会阴伤口愈合并发症[5]。该研究随机将1850例临床可切除的（T1~T3）患者分为单纯手术[全直肠系膜切除(TME)]或强化短程术前放疗然后行TME。虽然放疗显著降低了局部复发率（8% vs. 2%），但2年生存率无差异（82%）。急性毒性反应包括神经毒性反应8%，会阴部创口并发症29%，术后瘘形成12%。术后发生瘘的病人中有80%需要再次手术，其中有11%导致死亡。因此，即使未来的研究证实有可能提高生存率，也还需考虑急性毒性反应、括约肌的保存率和功能、以及生活质量等方面的问题。相反，德国直肠癌研究（CAO/ARO/AIO 94）的初步结果显示，常规分割术前同步放化疗，放疗结束后6周手术，与术后同步放化疗相比较，术前同步放化疗组降低了手术并发症的发生率[6]。第三，术前短程放疗使用的放疗技术不是最理想的。例如在大部分强化短程术前放疗中，使用前后对穿野，而不是多野技术，上界高达L2（而不是更常规的L5-S1或S1-S2），明显增加了小肠在照射野中的体积，从而增加了并发症的发生。瑞典直肠癌研究分析了放疗技术对毒性反应发生的影响，发现前后野照射与3或4野技术相比，明显增加术后死亡率（15% vs. 3%，lt;0.001），单纯手术术后死亡率为12%。另有资料报道，在高剂量术前放疗后的长时间随访中，确实存在肠功能的改变问题（排便频度、大便失禁、便急等）[7]，因此，需要强调进一步优化放疗技术和确定局部复发的高危患者，避免过度治疗。第四，由于强化短程术前放疗整个治疗时间短，不能与足够剂量的全身化疗向相结合。这样就失去了同步化疗的潜在放射增敏作用和同时杀灭尚未发现的隐匿性远处转移灶的作用。由于采用强化短程术前放疗病人的情况较好，包括了临床T1~T3病变的患者，而常规术前综合治疗仅用于临床T3病变的患者。因此目前尚无法准确比较强化短程术前放疗与常规术前综合治疗的局控率和生存结果。
2.2 常规分割术前放疗加或不加同步化疗 一些研究已将常规分割术前放疗用于治疗固定的（T4）直肠病灶 [8，9]。好处在于缩小肿瘤的体积，达到降期的结果，使临床上估计不能根治性切除的病灶转变为可切除。术前放疗（45Gy~50.4Gy）加5-氟尿嘧啶化疗，降期率可达86%~90%，而术前单纯放疗仅64%。病理完全缓解率（pCR）在放化疗组为20%~27%，单纯放疗组为6%~14%。这些研究显示5-氟尿嘧啶同步化疗可增加放疗产生的降期作用[10~12]。一些术前放化疗的II期临床研究也证实总切除率为79%~100%，完全切除率为62%~94%，总5年生存率为51%~87%[8~9，13~16]。
另有研究比较了不同放疗方式治疗局部晚期直肠癌的结果[17]。分为强化短程术前放疗（总剂量20Gy，每次5Gy，每天1次，共5次），常规分割术前放疗（总剂量45Gy，每次1.8Gy，每天1次，共25次），和同步放化疗（45Gy加同步化疗）三组。结果显示原发肿瘤降期率、区域淋巴结降期率均为同步放化疗组高，统计学有显著差异，但pCR率的差异无统计学意义；3或4级毒性反应发生及围手术期并发症发生率三组间无统计学差异。 上述研究显示术前综合治疗可缩小T4直肠癌病灶，从而能根治性切除肿瘤。尽管在放疗和化疗的最佳剂量，以及5-氟尿嘧啶和其它细胞毒药物联合使用方面等的循证资料很少，但对术前综合治疗模式已无原则上的争议。除了降期作用外，术前放化疗的另一个主要作用是对外科医生一开始认为需行腹会阴联合切除的低位直肠肿瘤，经术前治疗后，可保留括约肌。从技术上讲，术前治疗后有两种手术方法：局部切除或低位前切除加或不加结肠肛管吻合。前者主要用于临床T1/T2期病灶，或患者因其它医学原因无法耐受根治性手术者[18]。后者的优点在于能更完全地切除肿瘤和周围软组织。与常规腹会阴联合切除相比，术前放疗加保肛手术不仅保留了括约肌功能，改善了生活质量，而且在局控率和生存率方面无显著差异，因此其作用越来越得到医务工作者和患者的重视。对临床可切除的低位T3直肠癌患者，术前放疗照射45Gy~50.4Gy，加或不加同步化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙），放疗结束后4~8周手术，大部分可采用低位前切除和结肠肛管吻合。pCR率达13%~27%， 59%~89%的患者保留了括约肌，且有80%以上保肛者括约肌功能良好或很好。总3级毒性反应为5%~28%，无4级毒性反应。局部控制率为83%~100%，3年总生存率95%[12，19~22]。但这些初步的资料也提示了值得注意的问题，如法国里昂低位直肠癌术前放疗研究报道[4]，在治疗前认为不能保留括约肌，但在术前放疗后肿瘤缩小而行保肛术的患者中，其局部复发率高达12%。因此，对于如何更好地掌握保肛适应证，并施行个体化治疗，需要进一步的研究。
1 术前放疗的优缺点 术前放疗的优点包括：①杀灭亚临床病灶，减少术中肿瘤种植机会；②小肠活动好，受照射容积小，急性和晚期毒性反应较轻，患者容易接受全量放疗；③术前肿瘤区血供较丰富，细胞氧和较好，增加肿瘤放射敏感性；④照射后肿瘤体积缩小，使原先不能切除的局部晚期病灶可行根治性切除，且增加了低位直肠癌的保肛机会。术前放疗的主要缺点是有可能对较早期（T1/2，N0）或有转移的病人施以过度治疗。随着影像技术如CT、MRI、直肠腔内超声、超声引导下的肠周淋巴结活检和正电子发射扫描（PET）的应用，能更精确地选择病人，减少过度治疗病人数量。
2 术前放疗的方式 主要有强化短程术前放疗、常规分割术前放疗（可与同步化疗相结合）、超分割放疗以及三维适形放疗等。
2.1 强化短程术前放疗 为了改善可切除直肠癌的疗效，在70和80年代进行了许多不同分割模式的术前放疗，主要是强化短程术前放疗。术前照射总剂量25Gy，每天1次，每次5Gy，共照射5次。放疗结束后1周内手术。已对12个随机研究的结果进行了综述报道[2]。总的来说，大部分的研究证明可降低局部复发率。其中5个研究结果差异有统计学意义。尽管一些研究的分层分析已显示可改善生存（有统计学意义）。但瑞典直肠癌试验是唯一报道可显著改善生存率的术前放疗随机研究[3]。该研究将557例可经腹切除的直肠腺癌（T1~T3）随机分为术前放疗后1周内手术（272例）或单纯手术（285例）两组。放疗照射直肠和周围组织，中位随访8.8年。结果共有86%的患者可行根治性切除，在行根治性手术的患者中，盆腔复发率术前放疗组为12%，单纯手术组为25%（lt;0.001）；总生存率术前放疗组为46%，单纯手术组为39%（lt;0.03）。术后6个月内，死于并发疾病术前放疗组为5%，单纯手术组为1%（P=0.02）。并发疾病中心血管疾病是主要的死亡原因，术前放疗组发生率为13%，单纯手术组为7%（P=0.07）。另外11个术前放疗随机研究没有报告可提高生存率。 然而，强化短程术前放疗存在许多不足之处。首先，放疗完成后1周即进行手术，此时肿瘤退缩不明显，无法达到降期和保留肛门括约肌这一目的。法国已进行了延长放疗结束和手术间隔时间的研究[4]。将低位直肠癌随机分成放疗（总剂量39Gy，每天1次，每次3Gy，每周5次，共13次）后2周内手术或6周后手术两组。放疗和手术间隔时间长者有较好的临床有效率（71.7% vs. 53.1%，P=0.007）和病理降期率（26% vs. 10.3%，P=0.005），括约肌保留率似乎也较高（76% vs. 68%，P=0.27）。因此，推荐采用4~6周的间歇期，以便达到最大限度的肿瘤降期和正常组织的修复。第二，由于瑞典研究中使用了高单次剂量（5Gy），结果产生了更多的急性和晚期反应。在一些患者中产生了放射性腰骶神经丛损伤，导致行走困难和持续性疼痛。这在常规分割放疗中一般是不会出现的。最近荷兰CKVO 95-04研究分析显示，强化短程术前放疗增加了感染率、术中出血和会阴伤口愈合并发症[5]。该研究随机将1850例临床可切除的（T1~T3）患者分为单纯手术[全直肠系膜切除(TME)]或强化短程术前放疗然后行TME。虽然放疗显著降低了局部复发率（8% vs. 2%），但2年生存率无差异（82%）。急性毒性反应包括神经毒性反应8%，会阴部创口并发症29%，术后瘘形成12%。术后发生瘘的病人中有80%需要再次手术，其中有11%导致死亡。因此，即使未来的研究证实有可能提高生存率，也还需考虑急性毒性反应、括约肌的保存率和功能、以及生活质量等方面的问题。相反，德国直肠癌研究（CAO/ARO/AIO 94）的初步结果显示，常规分割术前同步放化疗，放疗结束后6周手术，与术后同步放化疗相比较，术前同步放化疗组降低了手术并发症的发生率[6]。第三，术前短程放疗使用的放疗技术不是最理想的。例如在大部分强化短程术前放疗中，使用前后对穿野，而不是多野技术，上界高达L2（而不是更常规的L5-S1或S1-S2），明显增加了小肠在照射野中的体积，从而增加了并发症的发生。瑞典直肠癌研究分析了放疗技术对毒性反应发生的影响，发现前后野照射与3或4野技术相比，明显增加术后死亡率（15% vs. 3%，lt;0.001），单纯手术术后死亡率为12%。另有资料报道，在高剂量术前放疗后的长时间随访中，确实存在肠功能的改变问题（排便频度、大便失禁、便急等）[7]，因此，需要强调进一步优化放疗技术和确定局部复发的高危患者，避免过度治疗。第四，由于强化短程术前放疗整个治疗时间短，不能与足够剂量的全身化疗向相结合。这样就失去了同步化疗的潜在放射增敏作用和同时杀灭尚未发现的隐匿性远处转移灶的作用。由于采用强化短程术前放疗病人的情况较好，包括了临床T1~T3病变的患者，而常规术前综合治疗仅用于临床T3病变的患者。因此目前尚无法准确比较强化短程术前放疗与常规术前综合治疗的局控率和生存结果。
2.2 常规分割术前放疗加或不加同步化疗 一些研究已将常规分割术前放疗用于治疗固定的（T4）直肠病灶 [8，9]。好处在于缩小肿瘤的体积，达到降期的结果，使临床上估计不能根治性切除的病灶转变为可切除。术前放疗（45Gy~50.4Gy）加5-氟尿嘧啶化疗，降期率可达86%~90%，而术前单纯放疗仅64%。病理完全缓解率（pCR）在放化疗组为20%~27%，单纯放疗组为6%~14%。这些研究显示5-氟尿嘧啶同步化疗可增加放疗产生的降期作用[10~12]。一些术前放化疗的II期临床研究也证实总切除率为79%~100%，完全切除率为62%~94%，总5年生存率为51%~87%[8~9，13~16]。
另有研究比较了不同放疗方式治疗局部晚期直肠癌的结果[17]。分为强化短程术前放疗（总剂量20Gy，每次5Gy，每天1次，共5次），常规分割术前放疗（总剂量45Gy，每次1.8Gy，每天1次，共25次），和同步放化疗（45Gy加同步化疗）三组。结果显示原发肿瘤降期率、区域淋巴结降期率均为同步放化疗组高，统计学有显著差异，但pCR率的差异无统计学意义；3或4级毒性反应发生及围手术期并发症发生率三组间无统计学差异。 上述研究显示术前综合治疗可缩小T4直肠癌病灶，从而能根治性切除肿瘤。尽管在放疗和化疗的最佳剂量，以及5-氟尿嘧啶和其它细胞毒药物联合使用方面等的循证资料很少，但对术前综合治疗模式已无原则上的争议。除了降期作用外，术前放化疗的另一个主要作用是对外科医生一开始认为需行腹会阴联合切除的低位直肠肿瘤，经术前治疗后，可保留括约肌。从技术上讲，术前治疗后有两种手术方法：局部切除或低位前切除加或不加结肠肛管吻合。前者主要用于临床T1/T2期病灶，或患者因其它医学原因无法耐受根治性手术者[18]。后者的优点在于能更完全地切除肿瘤和周围软组织。与常规腹会阴联合切除相比，术前放疗加保肛手术不仅保留了括约肌功能，改善了生活质量，而且在局控率和生存率方面无显著差异，因此其作用越来越得到医务工作者和患者的重视。对临床可切除的低位T3直肠癌患者，术前放疗照射45Gy~50.4Gy，加或不加同步化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙），放疗结束后4~8周手术，大部分可采用低位前切除和结肠肛管吻合。pCR率达13%~27%， 59%~89%的患者保留了括约肌，且有80%以上保肛者括约肌功能良好或很好。总3级毒性反应为5%~28%，无4级毒性反应。局部控制率为83%~100%，3年总生存率95%[12，19~22]。但这些初步的资料也提示了值得注意的问题，如法国里昂低位直肠癌术前放疗研究报道[4]，在治疗前认为不能保留括约肌，但在术前放疗后肿瘤缩小而行保肛术的患者中，其局部复发率高达12%。因此，对于如何更好地掌握保肛适应证，并施行个体化治疗，需要进一步的研究。
