血管瘤的治疗现状与进展

【关键词】 血管瘤

血管瘤是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天发育不良，属错构瘤性质，具有肿瘤和畸形的双重特性。可生长于身体任何部位，以头颈部最为常见，约占60%，其次为四肢、躯干。其治疗方法多种多样，现总结如下。

1 目前治疗状况

冷冻、激光、浅层X线照射、微波、激素、硬化剂等治疗方法，均因其疗效欠佳或毒副作用太大而逐渐被淘汰。近几年常用的治疗方法主要有以下几种，现逐一介绍。

1.1 同位素治疗 一般采用 32 磷局部敷贴或瘤体内注射。（1）敷贴法:①材料:磷酸氢二钠- 32 P溶液（将 32 P源液用生理盐水稀释成1mci/ml）。②方法:将滴铺有 32 P10～20μci/cm 2 的滤纸用红外线烤干，贴在皮损上，以玻璃纸覆盖并用胶布固定。敷贴72h为1疗程，3个月后根据病情可进行第二次治疗。（2）注射法:①材料:胶体磷酸铬- 32 P注射液（将胶体 32 P注射液用生理盐水稀释成10μci/ml）。②方法:计算出瘤体面积，注射胶体32 P剂量为10μci/cm 2 。成人1次不超过1mci，儿童不超过0.5mci。其作用机制为放射性同位素作用在血管瘤处，引起微血管萎缩、闭塞等退行性改变，从而达到治疗目的。不良反应较轻，多数病人于敷贴后局部皮色变深，少数发生放射性皮炎，个别病人由于药量过大，局部皮肤色素脱失、萎缩，小儿易引起造血系统改变。

1.2 铜针治疗 将长约5cm，直径1.0～2.5mm的铜针刺入瘤体内并妥善固定，针距1～2cm，根据瘤体大小，确定置入铜针数目。留针7～9日。其作用机制为铜针刺入血管瘤体内，使血管内皮肿胀、破溃，形成血栓，血管外大量纤维组织长入血栓内，血管壁消失，从而使瘤体纤维化、萎缩，从而达到血管瘤治愈的效果。不良反应少，局部可留有轻度疤痕。

1.3 抗肿瘤药物治疗 主要采取瘤体内注射法，常用药物有平阳霉素、甲氨蝶呤、沙培林等。（1）平阳霉素:注射前30min口服非乃更，首次平阳霉素2mg，以生理盐水3ml、2%利多卡因1～2ml共同溶解，穿刺瘤体见回血后，将药物注入。以后每周以平 阳霉素8mg同前行瘤腔内注射，直至瘤体消失。（2）甲氨蝶呤与平阳霉素联合应用:平阳霉素、甲氨蝶呤及2%利多卡因三种药物混合，直接注入瘤体内。注射剂量依据年龄及瘤体面积而定，若大于4cm 2 ，可采用分段分次进行。每次平阳霉素2～4mg，甲氨蝶呤2.5～10mg，2%利多卡因2～10ml。一疗程1～2次，间隔时间3～4周。未愈者可行第二或第三疗程。（3）沙培林:青霉素皮试阴性后，以1KE沙培林溶解在5～10ml生理盐水中，多点注射于瘤体内，1次注射总量不超过2KE，注射后需局部压迫15～30min。注射2周后如仍有残留肿瘤，可追加注射。其作用机制为化疗药物局部注射后，迅速抑制血管内皮细胞增生，促使血管瘤变性坏死，最后血管瘤萎缩、闭塞、消失。不良反应主要为过敏发热反应，偶见白细胞减少，最重者可见肺炎样症状和肺纤维化。应定期做胸透及血常规检查。

1.4 手术治疗 手术切除病变，应尽可能全切病变，以免复发。必要时术前可行血管瘤造影检查，以确定病变范围，利于手术切除。切除病变后创面修复以拉拢缝合最为理想，但应以不引起局部器官移位、功能障碍为宜。创面不能拉拢缝合者，头面部、手部及缺损范围较小者，可行全厚皮片移植修复，缺损范围较大而又非重要部位者，可行中厚皮片移植修皮。不良反应主要为皮肤色素沉着及坏死萎缩，少数有损容貌;出血较多，难以切净而复发率较高。经临床验证，同位素对于毛细血管瘤疗效最好，铜针及抗肿瘤药物对海绵状血管瘤效果最佳，而手术治疗则适用于海绵状、蔓状及一部分毛细血管瘤。

2 发展

近期实验表明，毛细血管瘤在增生期有明显内皮细胞增生，而海绵状和蔓状血管瘤则无内皮细胞增生。前者属真性血管瘤，而后者属血管畸形，实质上是两种不同的疾病，所以二者在治疗上应当是不同的，前者的治疗应以抑制内皮细胞增生为主，而后者则以手术切除为主。抑制内皮细胞增生的治疗方法，目前正广泛应用于恶性肿瘤的治疗中。因真性血管瘤和恶性肿瘤在病理上有相似之处，二者都伴有明显的内皮细胞增生，故可将此法用于治疗真性血管瘤。目前抑制内皮细胞增生主要有三条途径，一是对抗血管生成生长因子，二是增加血管生成抑制因子，三是应用抑制血管生成的化学药物。

2.1 血管生成生长因子

2.1.1 血管内皮生长因子（VEGF） 是1989年Ferˉrara从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来，命名为vasoendothelial growth factor（VEGF）。目前已知VEGF能特异作用于内皮细胞，也是作用最强的血管通透剂，能引起血管渗透性增加，促使纤维蛋白沉积于细胞外基质，促进新生血管形成。近年来已确认VEGF是肿瘤组织血管生成的主要调节因子。

2.1.2 成纤维细胞生长因子（FGF） FGF主要有酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）两种，其中以bFGF与血管生成关系较为密切。它们在正常生理条件下，参与了对细胞生长，分化，胚胎发育和血管生长的调节。

2.1.3 肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 是一种单核巨噬细胞源性的多功能因子。它既可作为血管生成生长因子，也可作为血管生成抑制因子。低剂量时诱发血管生成，但高剂量时则抑制生长。另外，TNF-α还能调节其它血管生成生长因子的表达，能增加IL-8、VEGF、bFGF这3种血管生成生长因子在基质细胞、肿瘤细胞中的含量，从而促进了新生血管的形成。

2.1.4 转化生长因子-β（TGF-β） 由巨噬细胞和活化血小板产生，对巨噬细胞起趋化作用，由此具有间接的血管生成促进作用。但其作用与剂量有关，即低浓度时具刺激作用，高浓度时起抑制作用，缺乏时则使血管完整性不良和再塑性降低。

2.1.5 其他 白细胞介素-8（IL-8）已被证实有诱导肿瘤血管生成和肿瘤细胞运动转移的能力。细胞粘附分子与血管生成密切相关。血小板衍生内皮细胞生长因子（PD-ECGF）是内皮细胞的分裂素，但不是典型的生长因子，能促进内皮细胞迁移和分化。内毒素则具有激发VEGF、bFGF、TGF-β、IL-1、IL-6生成的作用而参与血管生成的过程。

2.2 血管生成抑制因子

2.2.1 血管抑素（angiostatin） 是纤溶酶原的一个特异片段，相对分子量3.8×10 4 ，是第1个肿瘤源性的肿瘤血管生成抑制因子，能抑制远离肿瘤的下游位点的血管生成，保持原位癌的休眠状态，阻止转移灶的生长和血管化。

2.2.2 内皮抑素（endostatin） 是ⅩⅧ型胶原的C端，相对分子量2.0×10 4 ，是第2个被发现的肿瘤源 性的血管生成抑制因子，是高活性的内皮细胞特异抑制剂，能引起内皮细胞的凋亡，显著降低bcl-2和bcl-XL抗凋亡蛋白。

2.2.3 血小板因子-4（PF-4） 作为天然有效的血管生成抑制因子，主要通过阻断bFGF和VEGF与其受体的结合，抑制内皮细胞增殖。

2.2.4 其他 白细胞介素-12（IL-12）作为一种细胞因子，通过诱导IFN-γ的活性，促使内源血管生成抑制因子干扰素诱导蛋白-10（IP-10）产生。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及转化生长因子-β（TGF-β）在高浓度时对血管生成起抑制作用。纤连蛋白和催乳素通过体外实验证实，包含有抑制内皮细胞增殖的抑制因子，这些前体大分子通过多种蛋白水解酶的作用而转变为肿瘤血管抑制因子。

2.3 抑制血管生成的化学药物 其作用是间接的，仅能影响调节肿瘤血管生成的微环境，并且效果变异很大。如苏拉明抑制bFGF与受体的结合，干扰素（IFN-α）干扰内皮细胞迁移，T470（AGM-1470）降低内皮细胞增殖，三苯氧胺抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和迁移等等。

抑制血管生成生长因子，可用其抗体或阻断其与受体的结合;增加血管生成抑制因子，可给予外源性补充;化学药物因副作用较大，应谨慎用药。在这其中，血管抑素、内皮抑素和抗人VEGF单克隆抗体，具有毒副作用小、特异性强等优点，有着广泛的应用前景。

总之，真性血管瘤和血管畸形实质上是两种不同的疾病，治疗上应当有所区别。以往的治疗方法未能将二者区分开来，故有其局限性。随着检验水平的不断提高，未来的治疗必将围绕着有无内皮细胞增生而展开。

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