白血病治疗研究进展

　　随着医学的发展与进步，急性白血病的治疗水平也有了很大提高，人们不仅仅满足于病人的完全缓解，而致力于最终使病人长期无病存活乃至痊愈的研究，目前白血病的治疗方法有化疗、中西医结合治疗、骨髓移植、生物调节剂治疗、基因治疗等方面。 　　一、化疗 　　化疗一般分为诱导缓解治疗（白血病初治为达CR所进行的化疗）；巩固治疗（CR后采用类似诱导治疗方案所进行的化疗）；维持治疗（是指用比诱导化疗强度更弱，而且骨髓抑制较轻的化疗）；强化治疗（是指比诱导治疗方案更强的方案进行的化疗）分早期强化和晚期强化。 　　化疗的重要原则是早期、足量、联合、个体化治疗。化疗剂量和强度的增加是白血病人CR率和长期存活率提高的主要因素之一。当白血病人CR时骨髓形态学分类白血病细胞虽然<5%，但机体内的白血病细胞总数仍可高达106-9，如不尽早进行CR后的早期强化，白血病细胞会很快增殖、生长、导致复发并产生耐药性，故白血病人应尽早进行足量有效的CR后治疗。 　　80年代以来白血病的化疗多采取联合化疗、联合化疗注重细胞周期和序贯用药，一般选择作用于不同细胞周期，并可相互促进、加强杀灭白血病细胞能力但毒付作用不同或能互相减轻毒副作用及相对选择性杀灭白血病细胞的多种药物联合化疗。 　　白血病化疗的个体化原则是白血病治疗研究的需要发展，其原则强调四个方面①对不同的白血病类型应选择不同的化疗方案，对ALL应选择和AML不同的药物、剂量、疗程。②对具有不同预后因素的白血病个体其治疗方案应有所侧重和不同，如对T-ALL和B-ALL除常规方案治疗外，加用CTX或MTX及Ara-C可明显改善其CR率和生存期。③病人化疗前的健康状况亦是化疗个体化要考虑的问题。对肝肾心脏功能不全者化疗药物应减量。④严密观察化疗中病人的血象骨髓像变化、区别不同情况及时增加或减少化疗剂量。 　　白血病化疗失败的原因：化疗失败主要是化疗期内因感染和出血引起早期死亡，或白血病细胞耐药而无效果。一般失败有以下几种情况：①白血病细胞完全耐药，表现为化疗后骨髓增生抑制但白血病细胞不减少；②白血病细胞部分耐药，表现为化疗后白血病细胞部分减少，但不理想而随之白血病细胞又再增生；③骨髓增生不良，化疗后四周骨髓造血未恢复；④骨髓增生不良并在四周内死亡；⑤化疗中因出血、感染等不能控制早期死亡；⑥化疗后CR但髓外白血病存在。尚有少数病人，化疗后白血病细胞迅速减少，骨髓、血象亦迅速抑制，但不久白血病细胞及WBC再度快速倍增，病情迅速恶化，此类病人处理困难、预后差、缺乏有效治疗方法。 　　二、中西医结合治疗 　　中西医结合治疗，能取长补短，中医中药能弥补西医化疗不分敌我一味杀的不足，又能解决对化疗药耐药的问题，同时一些低增生性白血病，本来白血胞、血小板很低，经不住强力的化疗药，可用中医中药来治疗，既避免了西药的毒副作用，又能缓解病情，中西医结合治疗有以下形式。 　　1．单纯中医中药治疗，适用于低增生性的白血病，不能耐受化疗，可用中药。再是患病之初始终未用化疗药，尚未产生耐药性者，可用中医中药，中医药治疗适于幼稚细胞不是很高的患者。坚持每日服药，经过一段时间（一般在3-4个月）可达到CR。我院治疗本病，提出"细胞逆转法"治疗白血病的新方法，"细胞逆转"雷同于西医的诱导分化。其内容是以祛瘀，清血、扶正、解毒一系列药物组合，有效地控制白血病细胞的增长，逐渐使之转化分解，同时杀死部分白血病细胞，再是通过调节人体免疫、提高人体新陈代谢、使毒素排出体外。通过如上对人体整体调节和针对性、综合性作用，达到治愈白血病的目的。传统中医给我们治疗白血病带来了曙光。我们在此方面将进行更深入的研究，寻找更安全有效治疗白血病的方法。 　　2．中西药结合，即化疗期后配合扶正中药。以升提白细胞、血小板、增强人体的免疫机能及抗感染。止血的功能，在化疗缓解期仍可使用中医药，一是促进人体的恢复，二是巩固化疗的效果，延缓下一次化疗时间。 　　三、生物调节剂治疗 　　随着免疫学和基因技术的发展生物调节剂治疗已被用于临床，其中白介素Ⅱ、多种造血刺激因子如GM-CSF、G-CSF、M-GCSF红细胞生成素，肿痛坏死因子，干扰素等，经临床验证，白介素Ⅱ，LAK细胞等对白血病有一定疗效，G-CSF、GM-CSF等用于化疗后骨髓抑制病人，可明显缩短骨髓和血象的抑制，加速缓解并减少并发症的发生。 　　四、基因治疗 　　基因治疗就是向靶细胞（组织）导入外源基因，以纠正补偿或抑制某些异常或缺陷基因，从而达到治疗目的。其治疗方式可分成四类：①基因补偿：把有正常功能基因转入靶细胞以补偿缺失或失活。②基因纠正：消除原药异常基因，以外源基因取代之。③基因代偿：外源正常基因表达水平超过原药的异常基因表达水平。④反义技术：用人工合成或生物体合成的特定互补的DNA或RNA片段或其化学修饰产物抑制或封闭异常或缺失的基因表达。 　　基因治疗白血病作为一个新的方法正逐步从理论研究向临床试验过渡，在美国已通过Ⅱ期临床试验阶段，目前基因治疗主要是应用反义寡核基酸封闭原癌基因的研究。反义技术因不需改变基因结构能对目的基本及其产物进行治疗。故是基因治疗方法中最简单明了的手段。CML是目前应用反义核酸技术研究最多的白血病，通过现有技术的改进，使用递转杀病毒公导包括BCR/ABL融合基因在内的多种反义DNA/RNA和辅助基因系统，有望不久CML基因治疗取得突破。 　　五、骨髓移植（BMT） 　　1．异基因骨髓移植（Allo-BMT），是对病人进行超大剂量放疗，化疗预处理后，将健康骨髓中的造血干细胞植入病人体内，使其造血及免疫功能获得重建的治疗方法。 　　采用骨髓治疗疾病始于1891年Brown-Sequard给病人口服骨髓治疗贫血，1939年Osgood首次静脉输注骨髓，1951年Lorenz等首次成功进行了骨髓移植试验，20世纪70年代来内HLA组织配型技术的发展，移植、免疫学等基础医学研究的深入，使BMT的临床应用得到了迅速发展，世界各地相继建立了一批BTM中心。我国的BMT也有了长足的进步，近几年来我国异基因BMT病例已达300多例，疗效也基本达到了国际同等水平。 　　Allo-BMT治疗白血病的长期无病生存率达约在50%左右。据1993年国际BMT登记处统计结果，BMT治疗白血病五年生存率为：急淋（ALL）第一次完全缓解期（CR1）为50%左右，ALL第二次完全缓解期（CR2）或第二次以上完全缓解期为32左右，ALL复发其为18%左右，急性髓性白血病（AML）CR1为52%左右。CR2或>CR2为35%左右，慢性髓性白血病（CML）慢性期为45%左右，加速期为36%左右，急变期6%左右，可见白血病人化疗CR后应尽早进行BMT治疗。 　　BMT治疗风险在哪里，主要有两点：一是BMT中存在许多移植相关并发症，二是BMT后仍有白血病复发问题：主要的移植相关并发症有：肝静脉闭塞病，其发病率为25%，死亡率为80%，移植物抗宿主病，发病率10%-80%。BMT后白血病复发率大约为15%-30%。 Allo-BMT的步骤： 　　1）选择HLA（人类白细胞抗原）完全相合的供者，选择顺序是同胞间HLA基因型相合，其次是HLA表型相合的家庭成员，再次则是一个HLA位点不合的家庭成员或HLA表型相合的无关供者，最后是选择一个HLA位点不合的无关供者或家庭成员中二个或三个HLA位点不相合者。 　　2）受者的准备，应核实和确定白血病的诊断和分型，一般年龄应限制在45-50岁以下，重要脏器的功能基本正常，要清除体内多种感染灶，进行全面体验和必要的化验，辅助检查一般十几项。受者提前一周住进无菌层流病房。 　　3）进行组织相容性抗原与基因配型。 　　4）BMT预处理应达到三个月的，一是摧毁受者体内原有的造血细胞，给植入的造血干细胞准备植入生长的空间。二是抑制受者体内的免疫细胞和功能，利于骨髓的植活。三是大量清除和杀灭受者体内的白血病细胞。 　　5）骨髓的采集、处理和输注：在输注骨髓的当天在手术室内无菌条件下采集供者骨髓，经过过滤后尽快经静脉输注给受者，避免造血干细胞损失。对ABO血型不合者的骨髓要进行处理后才能输注。 　　6）BMT过程中经常必需的营养和支持治疗。 　　7）早期防治BMT并发症，排除消化道毒性反应，控制多种感染，出血及其他主要并发症。 　　8）防治BMT晚期并发症，如慢性移植物抗宿主病等。 　　9）BMT造血重建和植入证据，BMT后病人要经历原有的造血系统衰竭和新植入骨髓的造血重建的过程，BMT后网织红细胞的逐渐增高被视为骨髓植入的一个较早出现的指标。外周血象恢复正常，一般需3-6个月。另外红细胞抗原、白细胞抗原的检测细胞遗传学的分析等可直接证明BMT植入是否成功。 　　10）BMT后白血病的复发，一般的说年龄大者复发率高，非第一次完全缓解和CML非慢性期者复发率高，BMT预处理中TBI（全身照射）剂量偏小者复发率高，其复发大多数为（95%）受者型复发。复发原因主要是BMT时白血病细胞清除不彻底，即体内残留的白血病细胞较多和BMT后移植物抗白血病作用不强有关。 　 　　2．自体干细胞移植和脐血造血干细胞移植 　　所谓"自体干细胞移植"是指在大剂量放化疗前采集自体造血干细胞，使之免受大剂量放化疗之损伤，并在大剂量放化疗后回输，自体造血干细胞可来源于骨髓，亦可采集于患者外周血。自体干细胞移植由于无移植物抗宿主病等合并症，可用于年龄较大的患者。其步骤是将造血干细胞采集后，在零上和零下温度保存，然后解冻回输，移植前首先需要进行自体干细胞的纯化和残留白细胞的净化。对患者进行必要的检查和放化疗预处理，移植后要予控制感染、出血等支持治疗，自体干细胞移植效果优于常规化疗，有报告认为是急性白血病CR后有效的巩固治疗措施之一，其缺点是复发率高，对于其存活时间及原因尚无统一说法。 　 　　脐血造血干细胞移植，1988年进行了世界第1例，以后投入此项研究的学者很多。与BMT相比，脐血移植植入时间略错后，二是HLA配型在1-2个位点不合时移植后严重GVHD发病率较低，三是造血因子对植入应响不大，四是由于脐血细胞数有限，受限体重不要过大（<40kg）目前脐血造血细胞库已在世界各地建立起来，我国开展例数尚少，结论有待于评价，但作为一项研究，仍充满着曙光。