肝移植在肝癌治疗中的地位与评价

　　来源:中华肝胆外科杂志
　　香港中文大学外科学系、沙田威尔斯亲王医院外科部
一、背景
　　在肝移植发展的早期阶段，人们期待着能够用全肝切除和肝移植治疗以往认为不能用部分肝切除的肝脏肿瘤。所以以选择肝移植的病例，往往是巨大的局限性进展期肝肿瘤。虽然这些病人在肝移植时没有肝外转移的现象，肝移植的临床实践不久就显示出这些病人绝大多数在术后短期内死于肿瘤复发。研究结果清楚显示，免疫功能的抑制加速肿瘤生长和促进肿瘤复发。
　　随着免疫功能抑制的不断改善，肝移植用于良性病例（主要是不瘵有肝肿瘤的肝硬化病例）的长期存活非常良好。这使得肝移植手术的适应证不断增多，因此，肝移植手术和对供肝的需求也大幅度啬，而愈来愈患有良性肝病的病人，在等待肝移植的时候，因等不及供肝而死于肝衰。
现在，以肝移植治疗肝肿瘤，很难再以肝移植可以以短期缓解病情作为治疗肝内局限性进展期肝肿瘤的理据。移植外科医生更应该严格地选择肝肿瘤病例作肝移植。他们的目的应该十分明确，就是用通过严格选择的肝肿瘤病例，从而获得相近于良性病例肝移植术后的长期存活率。
二、原发性肝细胞性肝癌（肝癌）
　　原发性肝细胞性肝癌是最常见的原发于肝脏的恶性肿瘤，也是肝移植治疗恶性肝肿瘤最常见的手术指征。肝移植治疗肝癌，有以下几点需要详细论。
　　　1.肝移植的病例选择：肝移植的早期经验已经清楚证明：有一些因素可以影响肝移植的长期疗效。这些因素在选择肝移植病例时应加以考虑。
　　(1)肿瘤的直径：肿瘤的直径大小明显影响肝移植术后长期存活率。最近一组登记注册经肝移植处理的410例肝癌显示：在肝癌直径小于3 cm，3- 5 cm和大于5cm的病例中，其5年存活率分别为59.9％，48.7％和32.6％。关于肝癌直径超过多少厘米则是肝移植的禁忌证，目前尚无一致的标准，但是，多数移植中心限定单发肿瘤直径不超过5 cm作为肝移植的上限。
　　(2)肿瘤的多发病灶：具有多发性病灶的肝癌病例移植后不良。但是Mazzaferro等报告了48例肝癌移植病例，其中单个肿瘤的直径不超过5 cm,而多发性肿瘤的直径则小于3 cm和肿瘤总数不超过3个，其4年存活率可达到75％，而肿瘤复发率仅为8％。因此，即使肿瘤多发，但是如果肿瘤的直径较小和数目较少，则不是肝移植的禁忌证。
　　(3)血管和淋巴结侵犯：因为出现血管和淋巴结侵犯的肝移植其预后很差，所以，多数移植外科医生认为有血管和淋巴结侵犯应示为肝移植的禁忌证。
　　(4)肝外转移：肝外转移是肝移植的绝对禁忌证。
　　(5)肿瘤的组织分化：肿瘤的组织分化程度，虽然对于肝移植治疗肝癌有预后指导性意义，但需要肝移植的病人由于肝衰的原因，往往不能进行肝肿瘤活检。更加上活检可能引起肿瘤种植的问题，所以在术前能够知道病人肿瘤．的组织分化情况不常见。而肿瘤组织分化，通常只可作为术后预后的指针。
　　(6)乙型和丙型肝炎：由于目前出现了有效的抗病毒治疗方法，所以乙型和丙型肝炎已不再是肝移植手术的禁忌证。
总之，以肝移植治疗肝癌，应选择单个肿瘤的直径不超过5 cm,而多发性肿瘤的直径则小于3 cm和肿瘤总数不超过3个。肿瘤更应没有血管和淋巴结侵犯，和肝外转移。如果适当地处理病人乙型或丙型肝炎，其5年存活率可高达79%（表1）。病人长期存活率和肝移植治疗良性末期肝硬化十分接近。
表1 肝移植治疗早期肝癌的结果
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作者 病人 选择 存活率
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数目 因素 3年 4年 5年
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Romani, et al. 27 ＜5cm 71％ - -
1994
Mazzaferro, et al. 48 单个瘤＜5cm - 75％ -
1996 多发瘤＜3cm
总数＜3
Figueras, et al. 38 ＜5 cm - - 79％
Llovet, et al. 58 ＜5 cm - - 74％
1998
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2.手术前和手术后的辅助性化疗：近来，肝移植中心越来越多地倾向于肝移植联合手术前或手术后的辅助性化疗治疗肝癌，以期提高肝移植的疗效。理论上，手术前、后辅助性化疗，十分符合肿瘤学的原则。以前已经有研究显示，在部分肝切除治疗癌手术过程中，在右心房，门静脉或外周静脉的血液中，可找到肝癌细胞。由于全肝切除和肝移植的手术，比部分肝切除更大，在肝外血液中找到肝癌细胞的机会应该更大。所以手术前、后以辅助性化疗消灭微小的转移癌灶，是十分合理的想法。
在临床观察而言，肝移植后发生肿瘤复发，往往早期出现于移植肝或其它部位（主要在肺）。这种现象提示，可能在移植前已有微小转移病灶存在，或者在移植中发生肿瘤扩散。这些观察更加支持术前、后辅助化疗用以提高肝移植治疗肝癌的疗效。
遗憾的是，这种理论上可以提高肝移植疗效的治疗方法，并未得到临床实际中的治疗效果的支持，直到目前，还未有肯定的证据显示使用术前或术后全身性化疗，或经肝动脉导管化疗栓塞（TACE)，能提高肝移植治疗肝癌的疗效。
3.免疫功能抑制：肝移植后免疫功能的抑制，主要是找到一个平衡点。如疫功能抑制过度，可引起术后感染的问题。如免疫功能抑制不足够，可引起排斥的问题。肝移植治疗肝癌，由于免疫功能受到抑制可产生对肿瘤生长和扩散起负面作用，所以更加应该特别制定相应的免疫治疗对策。据报道，肝移植治疗肝癌如果术后3-6个月停用类固醇制剂，肝癌的复发率最低。相反，如果术后受体肝接受长期类固醇治疗，肝癌复发的危险性则几乎增加了4倍。平衡宿主受到不足够免疫功能抑制和过度的抑制而引起的加速肿瘤生长，应该是恶性肿瘤接受移植时要特别考虑的特殊问题。
4.肝癌病例等待肝移植的处理对策：肝癌病人自诊断到实施肝移植通常需要经过一段等待的时间。如果等待期仅需1-2个月则不需要特殊处理。尽管尚无足够的证据证实移植前TACE或者肝癌局部疗法（如用射频或微波治疗）有助改善肝移植的长期存活率。但是，如果等待的时间较长，这些治疗措施或可能有助于减缓肿瘤的生长速度。因此，不妨可以加以考虑实施。
5.肝移植或部分肝切除治疗肝癌孰优孰劣？由于缺乏随机对照的证据，肝移植或部分肝切除治疗肝癌孰优孰劣的争论将会依然存在。很显然，如果因为肝脏肿瘤的解剖部位或因为同时存在严重的肝硬化而无法进行部分肝切除，而病人又符合肝移植标准的病例，肝移植就成为唯一可实施的手术方法所以应该进行肝移植。两者孰优孰劣的争论焦点主要集中在那些病例既可适合进行肝移植，又适合行部分肝切除。证据显示，肝移植和部分肝切除治疗这些病例的结果相差不大。如果单只看肝硬化引起肝衰严重的病例，肝移植比肝部分切除治疗的长期疗效比较好一点。但在亚洲国家，由于肝癌发病率高，而且，供肝非常缺乏，所以，目前部分肝切除仍然是治疗肝癌的主要方法。最近文献有一病例肝移植后，供肝再感染丙型肝炎引发肝癌在供肝中再生。所以，现在再不可以用肝移植可以免除肝癌复发作为肝移植比部分肝切除为优的一个论点。
6.纤维板层肝癌和偶然发现肝癌（incidentoma）：肝移植疗效良好的病例是纤维板层肝癌。5年存活率对比较大的肝癌也可达到38％-50％。然而，那些因为良性终末期肝病而实施肝移植，在移出肝意外发现肝肿瘤的病例，肝移植的疗效却是最好的。术前影像检查遗漏硬化肝的微少癌病灶，可高达25％-43％。
三、肝移植治疗其它肝肿瘤
肝移植除了治疗原发性肝细胞性肝癌外，对于其它的肝肿瘤，例如：胆管癌，血管肉瘤和转移性肝肿瘤，由于其疗效甚差，因此不适合做肝移植。
四、总结
肝移植治疗原发性肝细胞性肝癌，如果严格地选择合适的肿瘤病例，可达到良好的长期存活率。

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