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晚期黑色素瘤的生物化疗进展

2009-08-23 抗癌健康网

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恶性黑色素瘤在欧美国家发病率较高,是人体常见恶性肿瘤。在美国,其发病率是第七位常见肿瘤,恶性黑色素瘤在我国虽然其发病率不高(发病率为0.8/10万),但最近几年来,由于空气污染及环境恶化,其发病较前有所增加。


由于90%黑色素瘤发生于皮肤,对于早期的黑色素瘤,手术治疗能够治愈。但黑色素瘤恶性程度高,容易发生转移,对于晚期的黑色素瘤病人,由于肿瘤对放化疗敏感性差,因此预后差。

目前对于晚期黑色素瘤,化疗和生物治疗是主要的治疗手段,部分病人可以取得缓解,孤立的转移灶,如脑、皮下或淋巴结也可做姑息性手术,肿瘤溃疡、出血不止,经治疗无效时也可作减瘤手术。

生物治疗与化疗合并使用,即生物化学治疗(biochemotherapy),其有效率及缓解率均高于单纯化疗或单纯生物治疗,是目前治疗黑色素瘤的最佳方法之一。黑色素瘤的传统化疗药物主要有氮烯咪胺(DTIC)、长春碱类、亚硝脲类、PCZ、铂类药物,其中DTIC为治疗黑色素瘤的首选药物,其单药有效率为20%左右。DTIC+DDP+IL2+IFN-α的联合用药方案是目前国内黑色素瘤治疗应用最广的生物化疗方案,其有效率可达到20%~30%,但对于晚期黑色素瘤的总体治疗效果欠佳,中位生存期仅为半年左右。

最近几年来,对于晚期黑色素瘤的生物化疗,有了一些新的治疗进展,主要体现在一些新的化疗药物的使用,如替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)、反应停(Thalidomide),以及以TMZ为主的联合化疗方案的应用,先后在一系列的临床试验中取得了较好的疗效。


一、以替莫唑胺为主的生物化疗
替莫唑胺(temozolomide)是一口服的化疗药物,其化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-酰胺。主要的作用机制:在生理pH下,它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC[5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺],然后通过MTIC对DNA烷基化(甲基化)作用,从而达到其细胞毒性。该药于1998年及1999年先后在欧洲及美国上市,主要用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤。

替莫唑胺与DTIC一样,最后代谢为MTIC而发挥其抗肿瘤活性,但与DTIC相比,该药口服容易吸收,毒副作用小,病人对该药的耐受性比较好,同时该药能够通过血脑屏障,因此可以用于黑色素瘤的脑转移。
 

 

替莫唑胺在晚期黑色素瘤的单药化疗的有效率为15-20%,与DTIC以及福莫司汀成为黑色素瘤化疗的有效药物,由于其毒副作用小,对于那些一般情况稍差以及老年晚期黑色素瘤患者,建议可以口服替莫唑胺单药化疗。

 

 

最近几年,尤其是2005年ASCO会议报道了多个以TMZ为主的联合化疗方案治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究结果,这些联合方案在不同程度上减轻了传统化疗不良反应,同时又显现了一定的临床疗效,代表了今后一段时间黑色素瘤生物化疗的主导方向。

Daponte A等报道了TMZ联合DDP治疗转移性黑色素瘤(DDP 75 mg/m2 d1, TMZ 200 mg/m2
d1-5,28天为一周期),37例患者入组,其有效率达48.6%,中位生存期为48周。但希腊肿瘤协作组进行的一项随机的Ⅱ期临床研究表明,单药TMZ与TMZ联合DDP治疗晚期黑色素瘤,两者无论在有效率(前者有效率为26%,而后者为29%),还是中位生存期以及疾病进展时间相比无明显差别,而后者联合化疗增加了毒副作用。De Gast等进行了以TMZ+IL-2+IFN-α+GM-CSF生物化疗方案的Ⅱ期临床研究,具体方案:TMZ150 or 200 mg/m2 d1-5,GM-CSF 125 µg/m2d6-17,IFN 5MU d6-17,IL-2 4MIUd6-17,21天为一周期,共有74个病人入组,结果显示总有效率31%(CR为5%),中位生存时间为8.3个月,一年生存率为41%。2005年ASCO会议R. W. Weber等报告了相同方案(28天为一周期)的Ⅱ期临床研究结果,有效率为26%,中位总生存为13.1个月。

反应停具有抑制肿瘤新生血管形成以及免疫调节作用,在多发性骨髓瘤以及其他实体瘤的治疗中显示了良好的抗肿瘤活性。虽然反应停单药治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究未见客观有效,仅有病情稳定(1/14),但总体耐受良好,因此可以联合其他生物制剂或者细胞毒类药物治疗黑色素瘤。Hwu WJ等报道了反应停联合TMZ治疗脑转移的黑色素瘤,具体方案为:TMZ 75mg/m2*d,连用六周,休息2周后继续使用;反应停从200mg/d,逐渐加量至400mg/d,持续该剂量直至病情进展。共有26名患者入组,最后能评价病例为15例,3例有效,7例微效或稳定,中位生存为6个月。


另外最近数年来COX-2抑制剂显示了其良好的抗肿瘤活性,有研究者将TMZ联合COX-2抑制剂治疗晚期黑色素瘤,显示了良好的临床效果。2005年ASCO会议希腊肿瘤协作组报告了一组以TMZ联合Celecoxib治疗Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究成果,共有52例患者参加,具体治疗安排为:TMZ 200 mg/m2 d1-5,每四周重复,Celecoxib 400mg Bid持续直至病情进展,结果显示:有效率达21.5%,38.5%的患者病情稳定,中位疾病进展时间为4.6个月,中位生存期为9.6个月。

 

黑色素瘤脑转移的常规治疗为全颅放疗,由于替莫唑胺能够通过血脑屏障,已经有研究显示TMZ联合全颅放疗明显优于单纯放疗,西班牙的一项研究显示联合化疗组中位生存期为6个月,而单纯放疗组仅为1个月。


二、紫杉类药物的应用
2005年ASCO会议F. Collichio等报道每周单药泰素(80 mg/m2,连续用药六周后休息一周)治疗Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验,其有效率可达22%,其不良反应也可以基本耐受。Fruehauf JP等应用泰索帝联合长春瑞滨、GM-CSF方案治疗晚期黑色素瘤,该方案两周重复,具体为:Docetaxel 40mg/m2 d1,NVB 30 mg/m2 d1,GM-CSF 250mg/m2 d2-12。临床试验共有10个病人入组,总有效率为50%,进展时间为2-26个月,中位时间为8个月,显示了该方案有一定疗效,但尚需进一步大样本的临床试验。


三、靶向治疗药物的应用
目前黑色素瘤对放化疗效果差,同时传统化疗的不良反应大,也有人尝试给予靶向药物治疗,减轻不良反应,但目前的治疗效果还差强人意。Imatinib(伊玛替尼)是治疗CML和GIST的有效药物,它作用机制主要是选择性抑制 c-kit及Bcr-Abl TK活性,也有研究者将其应用于黑色素瘤的治疗,但两个多中心的Ⅱ期临床试验并没有观察到客观有效,其中位生存时间以及进展时间也无明显改善。Bortezomib是26S蛋白小体的高度选择性抑制剂,具有抗增殖、诱导凋亡以及抗新生血管生成等药理机制,已经在多发性骨髓瘤等肿瘤治疗中起到很好的疗效。Markovic SN等进行了Bortezomib治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床研究,共有45个病人参加,研究未见客观有效,22%的患者病情稳定。而Bcl-2的反义核苷酸抑制剂(Oblimersen sodium,G3139)也正在尝试应用于黑色素瘤的治疗,目前进一步临床研究尚在进行中

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