晚期黑色素瘤的生物化疗进展

恶性黑色素瘤在欧美国家发病率较高，是人体常见恶性肿瘤。在美国，其发病率是第七位常见肿瘤，恶性黑色素瘤在我国虽然其发病率不高（发病率为0.8/10万），但最近几年来，由于空气污染及环境恶化，其发病较前有所增加。

由于90%黑色素瘤发生于皮肤，对于早期的黑色素瘤，手术治疗能够治愈。但黑色素瘤恶性程度高，容易发生转移，对于晚期的黑色素瘤病人，由于肿瘤对放化疗敏感性差，因此预后差。

目前对于晚期黑色素瘤，化疗和生物治疗是主要的治疗手段，部分病人可以取得缓解，孤立的转移灶，如脑、皮下或淋巴结也可做姑息性手术，肿瘤溃疡、出血不止，经治疗无效时也可作减瘤手术。

生物治疗与化疗合并使用，即生物化学治疗（biochemotherapy），其有效率及缓解率均高于单纯化疗或单纯生物治疗，是目前治疗黑色素瘤的最佳方法之一。黑色素瘤的传统化疗药物主要有氮烯咪胺（DTIC）、长春碱类、亚硝脲类、PCZ、铂类药物，其中DTIC为治疗黑色素瘤的首选药物，其单药有效率为20%左右。DTIC+DDP+IL2+IFN-α的联合用药方案是目前国内黑色素瘤治疗应用最广的生物化疗方案，其有效率可达到20%～30%，但对于晚期黑色素瘤的总体治疗效果欠佳，中位生存期仅为半年左右。

最近几年来，对于晚期黑色素瘤的生物化疗，有了一些新的治疗进展，主要体现在一些新的化疗药物的使用，如替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）、反应停（Thalidomide），以及以TMZ为主的联合化疗方案的应用，先后在一系列的临床试验中取得了较好的疗效。

一、以替莫唑胺为主的生物化疗
替莫唑胺(temozolomide)是一口服的化疗药物，其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。主要的作用机制：在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］，然后通过MTIC对DNA烷基化(甲基化)作用，从而达到其细胞毒性。该药于1998年及1999年先后在欧洲及美国上市，主要用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤。

替莫唑胺与DTIC一样，最后代谢为MTIC而发挥其抗肿瘤活性，但与DTIC相比，该药口服容易吸收，毒副作用小，病人对该药的耐受性比较好，同时该药能够通过血脑屏障，因此可以用于黑色素瘤的脑转移。
 

 

替莫唑胺在晚期黑色素瘤的单药化疗的有效率为15-20%，与DTIC以及福莫司汀成为黑色素瘤化疗的有效药物，由于其毒副作用小，对于那些一般情况稍差以及老年晚期黑色素瘤患者，建议可以口服替莫唑胺单药化疗。

 

 

最近几年，尤其是2005年ASCO会议报道了多个以TMZ为主的联合化疗方案治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究结果，这些联合方案在不同程度上减轻了传统化疗不良反应，同时又显现了一定的临床疗效，代表了今后一段时间黑色素瘤生物化疗的主导方向。

Daponte A等报道了TMZ联合DDP治疗转移性黑色素瘤(DDP 75 mg/m2 d1, TMZ 200 mg/m2
d1-5,28天为一周期)，37例患者入组，其有效率达48.6%，中位生存期为48周。但希腊肿瘤协作组进行的一项随机的Ⅱ期临床研究表明，单药TMZ与TMZ联合DDP治疗晚期黑色素瘤，两者无论在有效率（前者有效率为26%，而后者为29%），还是中位生存期以及疾病进展时间相比无明显差别，而后者联合化疗增加了毒副作用。De Gast等进行了以TMZ+IL-2+IFN-α+GM-CSF生物化疗方案的Ⅱ期临床研究，具体方案：TMZ150 or 200 mg/m2 d1-5，GM-CSF 125 µg/m2d6-17,IFN 5MU d6-17,IL-2 4MIUd6-17,21天为一周期，共有74个病人入组，结果显示总有效率31%（CR为5%），中位生存时间为8.3个月，一年生存率为41%。2005年ASCO会议R. W. Weber等报告了相同方案（28天为一周期）的Ⅱ期临床研究结果，有效率为26%，中位总生存为13.1个月。

反应停具有抑制肿瘤新生血管形成以及免疫调节作用，在多发性骨髓瘤以及其他实体瘤的治疗中显示了良好的抗肿瘤活性。虽然反应停单药治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究未见客观有效，仅有病情稳定（1/14），但总体耐受良好，因此可以联合其他生物制剂或者细胞毒类药物治疗黑色素瘤。Hwu WJ等报道了反应停联合TMZ治疗脑转移的黑色素瘤，具体方案为：TMZ 75mg/m2*d，连用六周，休息2周后继续使用；反应停从200mg/d，逐渐加量至400mg/d，持续该剂量直至病情进展。共有26名患者入组，最后能评价病例为15例，3例有效，7例微效或稳定，中位生存为6个月。

另外最近数年来COX-2抑制剂显示了其良好的抗肿瘤活性，有研究者将TMZ联合COX-2抑制剂治疗晚期黑色素瘤，显示了良好的临床效果。2005年ASCO会议希腊肿瘤协作组报告了一组以TMZ联合Celecoxib治疗Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究成果，共有52例患者参加，具体治疗安排为：TMZ 200 mg/m2 d1-5，每四周重复，Celecoxib 400mg Bid持续直至病情进展，结果显示：有效率达21.5%，38.5%的患者病情稳定，中位疾病进展时间为4.6个月，中位生存期为9.6个月。

 

黑色素瘤脑转移的常规治疗为全颅放疗，由于替莫唑胺能够通过血脑屏障，已经有研究显示TMZ联合全颅放疗明显优于单纯放疗，西班牙的一项研究显示联合化疗组中位生存期为6个月，而单纯放疗组仅为1个月。

二、紫杉类药物的应用
2005年ASCO会议F. Collichio等报道每周单药泰素（80 mg/m2，连续用药六周后休息一周）治疗Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验，其有效率可达22%，其不良反应也可以基本耐受。Fruehauf JP等应用泰索帝联合长春瑞滨、GM-CSF方案治疗晚期黑色素瘤，该方案两周重复，具体为：Docetaxel 40mg/m2 d1,NVB 30 mg/m2 d1,GM-CSF 250mg/m2 d2-12。临床试验共有10个病人入组，总有效率为50%，进展时间为2-26个月，中位时间为8个月，显示了该方案有一定疗效，但尚需进一步大样本的临床试验。

三、靶向治疗药物的应用
目前黑色素瘤对放化疗效果差，同时传统化疗的不良反应大，也有人尝试给予靶向药物治疗，减轻不良反应，但目前的治疗效果还差强人意。Imatinib(伊玛替尼)是治疗CML和GIST的有效药物，它作用机制主要是选择性抑制 c-kit及Bcr-Abl TK活性,也有研究者将其应用于黑色素瘤的治疗，但两个多中心的Ⅱ期临床试验并没有观察到客观有效，其中位生存时间以及进展时间也无明显改善。Bortezomib是26S蛋白小体的高度选择性抑制剂，具有抗增殖、诱导凋亡以及抗新生血管生成等药理机制，已经在多发性骨髓瘤等肿瘤治疗中起到很好的疗效。Markovic SN等进行了Bortezomib治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床研究，共有45个病人参加，研究未见客观有效，22%的患者病情稳定。而Bcl-2的反义核苷酸抑制剂（Oblimersen sodium,G3139）也正在尝试应用于黑色素瘤的治疗，目前进一步临床研究尚在进行中