结直肠癌辅助化疗进展

过去的３～４年里，结直肠癌治疗领域发生了深刻的变革。当前，结直肠癌患者长期生存甚至治愈已不再是奢望。这些变革包括奥沙利铂（乐沙定?）和伊立替康等化疗药物的广泛临床应用及其与分子靶向药物的联合应用。临床医师现在有了更多的治疗选择；而且，许多旨在探索可手术切除直肠癌及转移性结直肠癌最佳化疗方案的临床研究正在进行之中。２００４年ＡＳＣＯ年会的一场专题研讨会，国际知名的结直肠癌治疗专家Ａｉｍｅｒｙ ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ教授系统回顾了结直肠癌辅助化疗临床研究的进展，并介绍了一些重要的、正在进行中的临床研究。

在西方国家，结直肠癌占癌症死亡原因的第２位。４０％～５０％单独采用根治性手术治疗的病人最终将复发，并因转移而死亡。肿瘤分期是最重要的生存预测因素。初治的结肠癌病人中半数患者为Ⅲ期（淋巴结阳性），另一半为Ⅱ期（淋巴结阴性）。１９９０年以来，一些大型的随机临床研究表明，采用以５－氟尿嘧啶为基础的化疗方案，可以使死亡风险降低约三分之一，这一方案已经成为Ⅲ期结直肠癌的标准方案。

乐沙定和伊立替康等新药的应用进一步提高了５－氟尿嘧啶＋亚叶酸?５－ＦＵ／ＬＶ?方案治疗对转移性结直肠癌的疗效。在结直肠癌的辅助治疗上，ＦＯＬＦＯＸ４方案，即乐沙定＋５－氟尿嘧啶静脉滴注＋亚叶酸 ?５－ＦＵ／ＬＶ?方案，是第一个被证实疗效优于５－ＦＵ／ＬＶ的化疗方案。ＭＯＳＡＩＣ研究评价了ＦＯＬＦＯＸ４方案在辅助化疗中的作用。该试验将２２４６例做过根治性手术切除的Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌病人随机分组，分别接受单纯５－ＦＵ／ＬＶ或５－ＦＵ／ＬＶ加奥利沙铂（乐沙定，赛诺菲－圣德拉堡）治疗１２个周期。主要观察终点是无病生存率。１１２３例病人被随机分配到每个治疗组。结果表明，ＦＯＬＦＯＸ４组与单纯５－ＦＵ／ＬＶ组相比，复发的危险比为０．７７（Ｐ＝０．００２），提示采用ＦＯＬＦＯＸ４可使复发危险降低２３％。单纯５－ＦＵ／ＬＶ组３年无瘤生存率为７２．９％，而ＦＯＬＦＯＸ４组为７８．２％。在ＦＯＬＦＯＸ４组中，３度以上中性粒细胞减少性发热发生率为０．７％，胃肠道不良事件发生率低，３度感觉神经病变发生率在治疗期间为１２．４％，在随访１年时降至１．１％。两组全因死亡率均为０．５％。基于上述结果，ＦＯＬＦＯＸ４方案应该作为结直肠癌辅助化疗的选择。

正在进行中的一项临床研究，全国乳腺癌及肠癌外科辅助治疗组（ＮＳＡＢＰ）Ｃ－０７研究，对乐沙定联合５－氟尿嘧啶静脉推注＋亚叶酸 ?５－ＦＵ／ＬＶ?每周方案的疗效进行评价，结果尚未发表。

此外，一些旨在观察结直肠癌的辅助治疗时，伊立替康联合５－氟尿嘧啶方案的疗效的临床研究也正在进行中。ＣＡＬＧＢ ８９８０３不仅未能证实伊立替康＋５－氟尿嘧啶静脉推注＋亚叶酸 ?５－ＦＵ／ＬＶ?每周方案与单纯５－ＦＵ／ＬＶ方案相比在疗效上的优势，反而还引出了该方案的安全性问题。另外? Ｖ３０７／ＰＥＴＡＣＣ３和Ｎ０１４７两项目前正在进行中的临床研究的结果将在２００４年底或２００５年初发表。Ｖ３０７／ＰＥＴＡＣＣ３研究将对伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉推注和静脉滴注与伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉滴注两个方案的疗效进行比较。法国的Ｎ０１４７研究则将对伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉推注和静脉滴注的疗效进行评价，该研究从２００４年开始入组Ⅲ期结直肠癌患者。患者随机分组后将分别接受１２周期的改良的ＦＯＬＦＯＸ６方案（５－ＦＵ静脉推注给药只采用１次），或ＦＯＬＦＩＲＩ方案（５－ＦＵ／ＬＶ不变＋伊立替康），或在６周期改良的ＦＯＬＦＯＸ６方案基础上加６周期ＦＯＬＦＩＲＩ方案。而正在进行的ＮＯ１６９６８／Ｘ－ＡＣＴ研究则将在１８５０例Ⅲ期结直肠癌患者中比较ＸＥＬＯＸ（卡培他滨＋奥沙利铂）与标准的Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ医院５－ＦＵ／ＬＶ每月方案的疗效。

一些正在进行中和将要开展的临床研究将对上述新药在结直肠癌辅助化疗中的地位做出进一步评价，特别是评价这些新药对Ⅱ期结直肠癌患者的疗效以及与分子靶向药物联合应用的效果。由于缺乏确定性的研究数据，Ⅱ期结直肠癌患者开展术后化疗是否有益一直是一个有争议的问题。当前有两项研究专门针对Ⅱ期结直肠癌患者群体开展。ＥＣＯＧ５２０２是第一项根据分子生物学（１８ｑ 等位基因缺失和微卫星不稳定性）标志检测提供的危险评价来确定治疗方案选择的研究，对低危患者只采取临床观察的方法；高危患者随机分组后分别接受ＦＯＬＦＯＸ方案或ＦＯＬＦＯＸ方案＋ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ治疗。ＰＥＴＡＣＣ５是一项在欧洲进行的比较研究，观察术后ＦＯＬＦＩＲＩ方案与单独手术治疗的疗效差别。

除了ＥＣＯＧ　５２０２，另外还有２项大型研究旨在评价抗血管内皮细胞生长因子受体单克隆抗体ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ在结直肠癌辅助化疗中的作用。

ＢＯ１７９２０研究将在３５００例高危Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中对ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ４＋ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ以及ＸＥＬＯＸ＋ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ三个方案的疗效进行比较。ＮＳＡＢＰ　Ｃ－０８研究则将在２６００例Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中评价ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ与 ＦＯＬＦＯＸ７方案（５－ＦＵ非静脉推注）联合应用的疗效。另外，还有一些研究将评价抗表皮细胞生长因子单抗昔妥昔单抗和ＣＯＸ２抑制剂的作用。