激素替代疗法与妇科恶性肿瘤关系进展

一、概况

　　随着全球老龄化的发展趋势，女性经济地位改善，越来越多的女性开始接受激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy ，HRT），以改善进入更年期以后出现的由于性激素水平下降所致的各种相关疾患。明确证据表明：绝经后妇女随着年龄增长，冠心病的发病率增加约4倍，骨质疏松所致骨折增加20%，其中因骨盆骨折并发症致死率达30%，65岁以后早老性痴呆的发病率逐年
递增，而应用HRT可使同龄人群冠心病的患病风险下降50%，早老性痴呆的患病风险降低3倍，特别值得一提的是可明显降低直肠癌的发生率。长期应用HRT结肠癌的患病风险逐年降低。此外HRT还能极大改善更年期、绝经期妇女或因手术切除病变卵巢、放疗所致人工绝经患者的一系列症候群。

　　近年来，妇科恶性肿瘤发病呈年轻化趋势，由于早期诊断，广泛的手术范围和规范的化放疗方案的应用，提高了生存率，然而，术后绝经导致易患疾病亦明显高于同龄健康人群，人们期望在生命延长的同时拥有较高生存质量，因此，对这组高危人群如何合理应用HRT治疗和预防相关疾病显得尤为突出。

　　HRT根据激素成分配伍常分为雌激素替代疗法（estrogen replacement therapy ERT）和雌孕激素替代疗法(estrogen progesterone replacement therapy EPRT)。实验研究表明，雌激素促进具有其受体的靶细胞（子宫内膜腺上皮，乳腺腺上皮、卵巢癌细胞株）增殖和去分化，临床表现为：绝经后长期应用ERT者，约50%患者出现子宫内膜增生过长，1.6~2.5%可发展为腺癌；可诱发乳腺腺管出现囊性改变或结构不良，增加乳癌细胞有丝分裂率，因此，雌激素又被认为是一种潜在致癌促进剂。正是鉴于此，HRT犹如一双刃剑，如何选择合适的人群，应用个体化方案，在利与弊之间充分权衡，探讨HRT与妇科肿瘤的相互制约关系，正成为研究的热点。

　　二、子宫内膜癌

　　健康绝经妇女服用外源性雌激素可增加子宫内膜癌的发病率，与未用者比较，使其相关风险RR（relative risk）升至3.0，而长期（6年以上）服用则使RR升至12.3（可信区间2.6-59.8）。但ERT所致子宫内膜癌多数分化度高，表浅型可治愈。

　　自70年代HRT应用之初，美国USAF医疗中心提出绝经妇女应用ERT同时周期性加用孕激素使子宫内膜剥脱，以预防子宫内膜癌的观点，经过30年的实验，Beresford报告；服用EPRT的健康绝经妇女的子宫内膜癌的相关风险1.3(CI 0.8-2.2)而服用5年以上的RR2.5(CI1.1-2.5)，Peron等人报导为1.0(CL 0.7-1.4)上述调查有力支持了USAF的观点，同时也说明孕激素的加入并不能完全将雌激素的致癌风险降至与非HRT人群一样。

　　大多数子宫内膜癌患者诊断时为I、II期，经规范治疗后5年存活率在80%以上，而这组人群患骨质疏松所致骨折和心血管疾患是常人的3倍以上。约25%的患者是在绝经前诊断的，其中5%在40岁以下，常规的手术方案使这组人群提前进入绝经期。以往由于高水平雌激素与子宫内膜癌的密切相关性，子宫内膜癌术后患者一直是HRT应用的禁忌。近年来，人们正在探索将HRT应用于这类“高危人群”的可能性，Creasman等报导221例（临床分期为IA、IB期，细胞分级为1.2级）的子宫内膜癌中47例术后应用ERT，平均服用时间为26个月，对肿瘤分级、内膜浸润程度、淋巴结转移、盆腔细胞学和年龄参数标化后统计发现；ERT并没有增加受试者的肿瘤复发率，相反非治疗组的多发率反而高出ERT组。另一回顾性调查报告：123例子宫内膜癌术后应用ERT对生存率无影响，与不用者相同。Baker对31例绝经后子宫内膜癌术后患者应用ERT亦没有发现任何负作用。虽然上述报告令人鼓舞，但多属回顾性，样本量较小，HRT用于有子宫内膜癌病史的患者安全性有待于更多的前瞻性，随机调查加以证实。

　　三、卵巢癌

　　绝经后高水平的促性腺激素对卵巢上皮细胞的持续刺激被认为是促使其恶变的原因之一，因此，从理论上看，有理由认为ERT、EPRT应用可降低患卵巢癌的风险，但流行病学调查并不支持该观点，Burger报告服用HRT少于5年对患卵巢癌的相关风险无影响，而长期服用则RR在0.52-1.71之间，同时，流行病学调查也证实，服用ERT并不增加健康妇女患卵巢癌的风险。

　　由于在约60%卵巢癌组织中可检出雌激素受体，50%可检出孕激素受体，70%可检出雄激素受体及促性腺激素受体和促性腺激素释放激素受体，因此卵巢癌被认为是一类与激素有关的肿瘤，故医师对卵巢癌术后患者HRT持谨慎态度，Eeles对373例年龄在50岁以下的上皮性卵巢癌患者，其中78例用ERT，发现ERT对其生存率无影响，却大大提高了患者的生存质量，并且ERT和EPRT效果相同，但对卵巢子宫内膜样癌患者，作者推荐EPRT可能更合适。

　　四、宫颈癌

　　宫颈癌的发生与性激素无明显相关性，故对健康妇女而言，HRT并不增加宫颈癌的发生率。Smith报告，HRT应用并不增加人乳头状病毒的感染率，换句话说，并不间接促进宫颈癌的发生。

　　近年来，宫颈癌的发生有年轻化的趋势，广泛的根治术使患者术后生存质量大幅下降，如何改善这状况以取得更好的综合治疗效果是妇科肿瘤医生必须考虑的。Cairu Li对46例早期宫颈癌术后患者进行长期随访，问卷调查发现HRT的应用是患者有较高生存质量的重要保证。

　　五、乳癌

　　对有患心脏病和骨质疏松征倾向，低风险乳癌人群用HRT将是利大于弊的，而对有患乳癌高危因素（家族史，乳腺良性病史，50岁以后绝经，无生育史，高脂饮食，肥胖，有BRCA1或BRAC2基因突变）的人群，应用HRT仍是需要慎重考虑的。

　　HRT的应用时间长短与乳癌发生有密切关系，一项调查表明，HRT使服用者患乳癌的风险以每年2.3%的速率递增，尽管如此，5年内患乳癌的风险仍然相对低。其次，雌激素的种类及摄入途径亦是乳癌发生的相关因素。乙烯雌酚较偶联类雌激素（倍美力）有更强的致癌风险（高20%），静脉注入雌激素的致癌风险是口服的4倍。

　　尽管对HRT是否增加乳癌发生率尚有争议，但目前倾向于用HRT10年以下者并不增加患乳癌机会，而10年以上者，患者乳癌风险系数仅增加1.3-1.5。
　　有学者认为，正是由于HRT者能定期作预防乳癌的检查，因此，能及时发现早期、局限的癌灶，而后者发现时多为晚期。

　　对乳癌术后人群应用HRT通常的疑虑是其促进残留癌细胞生长及远处转移，但仍有人在此方面进行了大胆尝试：Eden对167例乳癌术后用HRT患者进行随访，平均时间为7.3年，其中仅16例复发而对照组有31例，复发的相对风险为0.59（CI 0.29-0.91）Cobleigh总结一系列报导认为ERT并不增加乳癌复发机会或影响生存率，Tamoxifen与雌激素联用，可减少后者对乳腺癌细胞的促生长作用。

　　六、其它肿瘤

　　由于输卵管癌，阴道癌，外阴癌发病率较低，肿瘤多起源于鳞状上皮，与HRT的相关性较少。

　　七、展望

　　鉴于雌激素在HRT中的利弊两重性，人们试图寻找新的，有较高靶向性的药物替代常规雌激素，组织研究发现不同组织中，α型主要存在于乳腺和子宫，β型主要在骨骼和血管壁。因此，人们一直在探索借这些差异将HRT致癌风险降至最低的替代方案，即应用选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators SERMS）,SERMS对骨组织和血清中的脂蛋白有些雌激素样作用，而对乳腺和子宫则表现为雌激素拮抗剂作用。抑制血管平滑肌细胞增生，体外实验已证实SERMS对乳癌细胞有雌激素拮抗样作用。Raloxifene正是目前商品化的SERMS，能有效防止骨质丢失，可预防骨质疏松和骨折，诱发机体产生保护性血脂蛋白HDL，对乳癌有预防作用。C反应蛋白和homocysteine被认为是与心血管疾病发生有关的重要风险因素。Walsh 用双盲法和随机对照法将390例经后健康妇女分为3组：常规HRT组（倍美力0.625mg/d+安宫黄体酮2.5mg/d），Raloxifene（60~120mg/d）组和安慰剂组，为期6月。HRT组可显著增高C反应蛋白水平（lt;0.001），而Raloxifene组则无明显变化，两组均能显著降低homocysteine水平，组间无明显差异。

　　人们期望随着对肿瘤发生机制的深入研究，能揭示雌激素介导的肿瘤发生途径，从而研制出相应的抑制剂，从根本上解决HRT的潜在致癌作用。尽管HRT的应用中存在诸多争议，但临床医师应采取积极态度，反复权衡利弊，结合患者个体特征特点，作到合理应用。