新分期系统和生物标志物指导个体化治疗

　　中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王绿化

王绿化 教授

    第13届世界肺癌大会（WCLC）于2009年7月31日~8月4日在美国旧金山市召开。大会可谓盛况空前，参会人数再创新高，来自87个国家和地区的肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、影像诊断科医师和肿瘤预防教育专家、卫生经济学家和相关领域的基础科研工作者，共计6225人参加了此次由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的学术盛会。共1531篇论文摘要参与了本次会议交流，大会报告143个、电子壁报讨论项目375个、壁报项目817个；370余名国际肺癌专家应邀在大会上进行了专题报告。
    我国有200余名代表参加了此次大会，近百篇摘要参与大会交流。值得一提的是，我国两名青年医师——来自中国医学科学院肿瘤医院放疗科的毕楠医师和来自北京同仁医院胸外科的于磊医师分别获得了Developing Nation奖。
    大会组织主会场及各专业分会场会议数十场，同时召开了高水平的卫星会议；并为青年医师和科研工作者设置了专门的教育课程（Young Investigator’s Day），为参会者提供与世界知名专家教授面对面交流的机会（Meet-the-Professor Sesstion）。会议还设有视听教学中心、 计算机资料查询中心及容纳数十家赞助公司的大型展览场馆供代表自由参观学习。
    大会公布了由IASLC提出并已被国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）采纳的最新肺癌分期系统，这是自 1997 年以来第一次肺癌分期标准的更新。纵观整个会议，个体化治疗的研究进展表现得尤为突出。
新分期系统
    大会正式发布了最新的IASLC肺癌分期系统。该分期系统因采用全球范围内包括20多个国家、45个中心约100 000例肺癌病例的预后资料为依据，因此更为精确全面。新的分期系统对T分期和M分期有所更新，而N分期基本不变，更新内容如下：
    （1）旧分期系统中肿瘤大小按3 cm为界划分为T1（肿瘤直径≤3cm）和T2（肿瘤直径>3cm）两组；而新分期则细化为5组， T1细分为T1a （肿瘤直径 ≤2 cm）和T1b （肿瘤直径2 cm且 ≤3cm） ，T2细分为 T2a （肿瘤直径 > 3 cm且 ≤5 cm） 和T2b （肿瘤直径 > 5 cm且 ≤7 cm） ，以及T3（肿瘤直径> 7cm）。 
    （2）在旧分期中原同肺叶转移的 T4现降级至 T3 ；同侧肺不同肺叶有转移的M1降级为 T4；过去 T4中的癌性胸水、心包积液及广泛胸膜转移者则在新分期中升级为M1a。
    新的肺癌分期系统中N分期虽然总体未作调整，但IASLC在日本Naruke淋巴结分布图和美国Mountain-Dressler 的ATS淋巴结分布图基础上，颁布了新的淋巴结分区图谱（IASLC图谱）。与旧图谱相比，新的淋巴结分区系统更加简明、清楚。其主要不同有：
    （1）明确了1~10区的上下界，从而避免了定义上的交叉重叠。
    （2）胸膜反折不再作为4区和10区的分界，取而代之的是影像学、内镜下及术中可见的更为可靠的解剖学标记。
    （3）锁骨上和胸骨切迹淋巴结在新分区图谱中被明确定义为1区淋巴结。
    （4）考虑到纵隔淋巴引流以右侧为主并延伸超过气管中线，故将2R区和2L区、4R区和4L区的分界由气管中线更改为气管的左侧壁。
    （5）根据不同区域淋巴结受累患者的预后差异，可将预后相似的淋巴结区归为“zone”。建议未来的预后分析采用“zone”的定义。新的淋巴结分区图谱对淋巴结区域的划分更为细致、 精确，更有利于指导精确放疗中纵隔淋巴结靶区的勾画。
个体化治疗
    分子标志物指导下的个体化治疗是本次大会的主要交流热点。在第一天的全体会议上，专家指出，即使目前有效率最高的抗肿瘤药物（如伊马替尼治疗慢性髓性白血病患者可获得90%的有效率）也无法达到对所有的患者均有效, 不同患者对同一药物表现出不同的疗效和毒副作用，因此迫切需要发现这一复杂表象背后的分子基础，从而指导临床上的个体化治疗。
    越来越多的证据表明：一种药物可能只对某一特定人群发挥作用，问题的关键在于如何准确地发现有效人群并据此选择合适的治疗。基因组是导致个体差异的遗传学基础，因此特异的基因谱被认为是药物有效人群选择的有力工具。除目前广泛使用的组织学分型外，还可寻找疗效相关的特异基因谱，探讨其与重要的药物作用通路及药物代谢通路活性之间的相关性。基于通路的药物敏感性预测将有希望区分出疗效不同的人群。正确地使用分子标记可以预测药物的疗效和毒性反应。
    大会主席Gandara教授指出，“现在我们在临床工作中主要依靠经验来选择治疗方案；但在不远的将来，我们将更多地通过分子预测指标来指导治疗决策。”目前，越来越多的临床研究已开始综合使用临床因素、病理类型和分子指标来共同指导治疗。
    药物基因组学还有望改变新药的研发过程和临床研究的模式。目前从Ⅰ期到Ⅱ期再到Ⅲ期的新药临床研究模式缺乏针对性，大量的Ⅱ期临床研究在设计之初就比较盲目，往往得不到阳性结果，浪费人力财力。而借助生物标志物将使这一过程更加具有目的性：在Ⅱ期新药研究中可以通过相关通路的分子预测模型，来预测和选择有效人群，进一步在有效人群中进行Ⅲ期研究。
EGFR靶向治疗相关分子标志物
    IPASS研究已证实，表皮生长因子受体（EGFR）突变是EGFR-TKI的疗效预测因子，可用于指导临床的个体化治疗。在本届大会上，IPASS研究进一步公布了亚组分析数据。EGFR突变主要有两种：19外显子的缺失突变和21外显子的L858R点突变。IPASS研究结果显示，19外显子的缺失突变患者疗效略优于21外显子的L858R点突变患者。
    德国研究者Gatzemeier等报告了一项Ⅲ期临床研究（FLEX研究），旨在评价KRAS 和 EGFR基因突变用于西妥昔单抗（Cetuximab，C-225）治疗NSCLC的疗效预测价值。研究对1125例患者中的395例进行KRAS基因测序，结果发现75例（19%）存在KRAS突变，预后分析显示，KRAS基因突变不是NSCLC患者接受西妥昔单抗治疗的疗效预测因素。该项研究的意义在于证实了不同肿瘤的生物分子学基础不尽相同，因此不能将某一肿瘤的研究结果简单套用于其他肿瘤。
    Hirsch教授报告了一种新的EGFR突变检测方法，应用特异性抗体进行免疫组化检测。与基因测序法相比，该方法的特异性达99%，敏感性达92%，具有较大的临床应用前景。
化疗相关分子标志物
    培美曲塞近年来在化疗中得到广泛应用。Gandara等发现胸苷酸合成酶（TS）mRNA水平或许可替代组织学类型来指导培美曲塞的个体化治疗，但尚需进一步研究明确TS表达水平与临床因素和其他培美曲塞相关生物标志物间的相关性。
    此外，ERCC1、RRM1、BRCA1、β-tubulin3、TS、p53、KRAS等被认为是目前肺癌常见化疗方案最常用的分子标志物。
放疗相关分子标志物
    与药物疗效预测相比，放疗相关分子标志物的研究相对较少。但正如美国M.D. Anderson癌症中心著名放疗专家Komaki所说，分子标志物将为我们打开一扇预测放射敏感性的大门。
 在此次大会上，中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科王绿化教授课题组的两项研究结果证实，重要基因的单核苷酸多态性（SNP）不仅与接受胸部放疗的局部晚期NSCLC患者的预后显著相关，且可以预测放射性食管炎发生风险。
    生物预测因子应用于临床仍存在两个关键性问题亟待解决：首先，如何从全基因组的海量信息中发现有用的部分指标并建立临床可行的预测模型；其二，需要寻找临床上更易获得的生物预测因子，如外周血中的分子标志物。由于目前标本的制备、来源及储存有很大的异质性，因此需要建立统一的操作规程，使样品的收集和操作标准化，从而增加结果的可靠性和可重复性。