成人ALL的精确诊断和规范化治疗

　　中国医学科学院血液学研究所血液病医院 王建祥

    急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。其中，儿童较多见，成人ALL的发病年龄为30~40岁。与儿童ALL治疗取得的巨大成功相比，成人ALL疗效仍然较差，长期生存率仅为30%～40%。近年来，随着各种检查方法的迅速发展以及对ALL生物学特征的深入认识，成人ALL的精确诊断与规范化治疗逐渐受到人们重视。
诊断分型 
多种方法相结合  诊断更为精确
    成人ALL诊断分型采用细胞形态学、细胞化学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等多种分析方法，经历了以细胞形态学分型为主至细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分型的转变，诊断的客观性、准确率获得显著提高。
    细胞形态学分型  ALL分型诊断标准主要有两种，即法国、美国、英国（FAB）标准和WHO标准。前者主要以细胞形态学为基础，要求骨髓中原始淋巴细胞数量超过30%。FAB协作组于1976年用Romanowsky染色法观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，将ALL分为L1、L2、L3三个亚型。
    免疫学分型  分析ALL患者的免疫表型不仅可确定受累的T或B淋巴细胞系，还可进一步分析重要的临床亚型，同时也是治疗后疾病监测（如微量残留白血病，MRD）极有价值的工具。免疫表型分析方法已从早期的间接荧光法发展至目前的多色流式细胞术。
    1994年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）会议提出ALL四型21类法，将ALL分为裸型、纯型、变异型、多表型四大类型、21个亚型。之后又分别有简化后和经过修改的EGIL分型。
     根据成人ALL免疫表型分析，99%的患者可以确诊。在成人ALL中，B-ALL、T-ALL患者比例分别为75%和25%，25%~30%的成人ALL表达髓系相关抗原。
    细胞遗传学和分子生物学分型  主要涉及染色体易位、缺失、相应的受累基因、细胞周期调控基因等。分析方法包括常规细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）、比较基因组学、光谱核型分析、聚合酶链反应（PCR，尤其实时定量PCR）。
    细胞遗传学异常对于指导ALL患者分类和危险度分层至关重要。60%~80%的B-ALL、35%~60%的T-ALL患者存在染色体核型异常。由于50%的成人ALL缺少与临床相关的细胞遗传学异常，因此开展以DNA基因芯片为基础的试验除可用于了解ALL分类诊断、明确患者的分子生物学特征外，还可确定与特殊的分子异常、肿瘤表型以及与临床结果相关的基因表达类型。
    MICM分型   高分辨染色体分带技术及分子生物学技术的应用，使ALL分型在形态学、免疫学、细胞遗传学（MIC）分型的基础上又前进了一步，出现了MICM分型。这对于判断预后、制定针对性治疗策略及检测MRD具有重要意义。
化疗 
个体化治疗策略是治疗成功的关键
    由于ALL是一组异质性疾病，因此应根据其免疫表型、基因型和危险度分组等制定针对性治疗策略。化疗是成人ALL主要治疗方法，分为两个阶段：第一阶段为诱导缓解治疗阶段，以快速并大量减少体内白血病细胞负荷，恢复正常造血，使患者获得缓解为目的；第二阶段为缓解后治疗阶段，包括巩固强化治疗、维持治疗和中枢神经系统白血病（CNSL）防治，目的是消灭患者体内残存白血病细胞，以预防复发、延长生存。经化疗，成人ALL完全缓解（CR）率可达74%~93%，5年无病生存（DFS）率达33%~48%。
    诱导缓解治疗  成人ALL单用VP方案诱导治疗的CR率≤50%。采用VP+柔红霉素（VDP）方案或长春新碱±柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松【V（D）LP】方案，则CR率可提高至75%~90%，中位缓解时间可由3~8个月延长至18个月左右，且治疗毒性并不明显增加。
    1984年以后采用的长春新碱+柔红霉素（或多柔比星) +左旋门冬酰胺酶+泼尼松四药联合（VDLP或VALP）方案逐渐成为应用较广的ALL诱导治疗方案。目前ALL标准诱导治疗方案至少应包括长春新碱、糖皮质激素和蒽环类药（如柔红霉素）和（或）左旋门冬酰胺酶，即以VDP方案为基础。
    目前学界认为，在VP方案基础上加用环磷酰胺和阿糖胞苷即COAP方案，或加用甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤即POMP方案，并不能提高ALL疗效。
    ALL诱导缓解治疗需在不同的时间点，如治疗的第2、4、8周判断疗效，可采用细胞形态学、分子生物学方法或流式细胞术在不同水平进行检测。成人ALL诱导治疗相关死亡率为5%~10%，其中老年患者明显升高。
    缓解后强化治疗   正常造血重建后应开始巩固强化治疗。ALL缓解后若不给予巩固治疗，绝大多数患者将于数周至数月内复发。
    美国纪念Sloan-Kettering癌症中心、美国西南肿瘤协作组（SWOG）的研究均证明，强烈的缓解后治疗可提高成人ALL患者长期生存率。德国多中心研究在成人ALL巩固治疗中采用了不同方法：缓解后3个月给予患者类似诱导治疗的方案进行再诱导治疗，10年生存率达35%。该方案在其他一些试验中已得到证实。
    大剂量阿糖胞苷（HD-AraC，常用剂量为1~3 g/m2×4~12次）已越来越多地应用于成人ALL治疗。成熟B-ALL、前体B-ALL等一些特殊类型的成人ALL可能从含HD-AraC方案中获益；此外，HD-AraC治疗CNSL有效，可能使高危组患者（如诱导治疗4周以上不缓解、Ph+ALL、前T-ALL）获益。
    大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，中剂量为0.5 g/m2，大剂量通常为1~8 g/m2，最高可达33 g/m2）也已广泛用于成人ALL治疗。HD-MTX对于预防全身和睾丸复发、治疗CNSL具有确切疗效。有多项报道采用HD-MTX联合其他化疗方案作为巩固治疗和（或）诱导治疗，尽管总的结果未能证实其治疗优势，但在一些采用含HD-MTX多药联合强化疗进行巩固治疗的小规模研究中，患者DFS率可达42%~57%。
    缓解后治疗中加强左旋门冬酰胺酶用药可提高疗效，但左旋门冬酰胺酶剂量强度和持续时间较其使用种类重要。有报告认为，用药时间不足25周 （每周一次）患者的疗效明显逊于用药时间为26~30周的患者。
    再诱导治疗和维持治疗  再诱导治疗是指CR后最初几个月内再重复初始诱导治疗方案。由于再诱导治疗后骨坏死的发生率较高，目前有研究建议糖皮质激素改为隔周应用。
    ALL患者常需长期维持治疗，但机理尚不清楚。基本方案为6-巯基嘌呤（75~100 mg/m2 qd）+甲氨蝶呤（20 mg/ m2 qwk）。许多学者建议，维持治疗期间白细胞计数应保持＜3×109/L。
WHO ALL分类  
ALL与LBL为同一疾病的两种表现形式
    2001年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类将ALL仅分为前体B-急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（B-ALL/B-LBL）和前体T-急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LBL），并且将重现性染色体/基因异常的ALL定为独立亚型，分型主要依据MICM标准。ALL和LBL为同一疾病的两种表现形式，骨髓中幼稚细胞＞25%时诊断为ALL，幼稚细胞≤25%时诊断为LBL。
HSCT 
移植方式、移植时机及治疗地位尚存争议
    西班牙多中心随机对照研究（PETHEMA研究）比较了化疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和自体造血干细胞移植（ASCT）的疗效，结果并未显示成人ALL高危患者allo-HSCT疗效优于ASCT或化疗。意向治疗分析显示，有供体与无供体患者的DFS率、总生存（OS）率分别为39% vs. 33%和44% vs. 35%；行ASCT与行化疗患者的DFS率和OS率分别为40% vs. 51%和43% vs. 52%。
    法国LALA协作组的前瞻性研究表明，allo-HSCT对高危组患者（Ph+、年龄＞35岁、诊断时白细胞计数≥30×109/L或CR持续时间＞4周）疗效更好（allo-HSCT组与ASCT或化疗组DFS率分别为44%和11%）。HSCT也可改善伴有t（4；11）染色体异常的ALL疗效。因此，HSCT，尤其allo-HSCT应是化疗失败或有化疗失败可能（高危组）患者的治疗选择。
其他热点 
BL、Ph+ ALL治疗及ALL个体化治疗
    Burkitt白血病/淋巴瘤的治疗   FAB分型将Burkitt白血病/淋巴瘤（BL）归为ALL-L3，2001年WHO分类将其归入成熟B细胞恶性肿瘤。BL细胞增殖速度快；髓外浸润显著，易发生CNSL；发病时肿瘤负荷大，治疗后易发生肿瘤溶解综合征。
    既往采取与T-ALL、前体B-ALL相同的治疗策略，BL患者缓解率较高，但CR期及生存期均非常短。近年来借鉴儿童患者的治疗经验，对成人BL采用特殊短程强烈化疗，全部疗程完成后即停药不做维持治疗。据多家研究机构报道，其疗效甚至优于ALL其他亚型。对有高复发可能或连续化疗2疗程后仍未获得缓解的患者，考虑采用HSCT。鉴于BL 通常高表达CD20抗原，因此，加用利妥昔单抗可明显提高疗效。
    Ph+ALL的治疗   Ph+/BCR-ABL+是儿童和成人ALL重要不良预后因素allo-HSCT可改善Ph+/BCR-ABL+患者的生存，也是唯一可治愈此类患者的手段，2年无白血病（LFS）率可达49%。但同Ph－/BCR-ABL－ALL比较，疗效仍较差。
    酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼已用于Ph+ALL治疗。Ⅰ、Ⅱ期临床研究发现伊马替尼治疗复发/难治性Ph+ALL疗效显著。至今已有多项针对伊马替尼联合化疗+HSCT治疗Ph+ALL的大规模研究报道，疗效均令人满意，非常值得借鉴。
    ALL个体化治疗  成人ALL疗效受多种因素的影响，包括治疗方案、临床特征、白血病细胞遗传学、宿主药代动力学和药物遗传学、全基因表达谱、治疗的早期反应等。未来ALL治疗应依据疾病发生的分子机制和患者的药物遗传学因素，进行个体化治疗（如靶向治疗)。
    此外，一些旧药改构后疗效提高、毒性下降，如重组的门冬酰氨酶、脂质体柔红霉素等均已用于临床。一些新的核苷类似物如吉西他滨、氯伐拉滨、奈拉滨治疗T-ALL更有效，目前已开始用于ALL治疗。
    应用上述治疗措施将可能使儿童ALL治愈率提高至90%，成人ALL治愈率超过50%；尤其可为复发难治患者提供更多的治疗选择，提高其整体疗效。

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