多吉美—治疗晚期肾细胞癌新药

    ★第一个FDA(美国食品药品监督管理局)和SFDA(中国食品药品监督管理局)批准治疗晚期肾癌的靶向药物。

    ★全新的双重机制，唯一的多靶点多激酶抑制剂。

    ★安全性高，耐受性良好。口服用药，依从性好

    ★显著延长无疾病进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）.

    ★84%的肾癌患者获得临床受益。

    ★76%的肾癌患者显示肿瘤缩小。

    ★42．9%的肝癌患者获得临床受益。

    多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。

    多吉美参与了涉及20多种肿瘤的临床研究，超过8000例患者参与了相关的临床试验。2005年12月20日获美国FDA快速批准了作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，是美国FDA10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。2006年6月13日，多吉美用于治疗转移性肝癌适应症又获得美国FDA快速审批资格，目前多吉美用于肝癌治疗的3期临床试验已完成患者入组，正在进行中。此外,临床研究初步结果表明,索拉非尼对黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤亦有潜在的抗肿瘤效应，其用于转移性黑素瘤、皮肤癌、非小细胞肺癌的临床试验亦在进行中。

    肿瘤专家点评晚期肾癌新药Sorafenib ：

    中国医学科学院肿瘤医院内科 周爱萍 孙燕

    由拜耳药业开发的多靶点新药Sorafenib(索拉非尼，商品名Nexavar)2005年12月经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

    肾癌如果超越了手术切除的范围，多年来主要以生物治疗或生物化学治疗为主，但疗效不理想，中位生存期只有10个月左右。当一线方案失败后，更无有效的二线方案。               
    拜耳和Onyx药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血管提供营养入手，联合研制了Sorafenib。Sorafenib是一种口服的新颖靶向治疗药物，能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

    Sorafenib在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受Sorafenib，另一组接受安慰剂治疗。中期分析时已发生222例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定。Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍(5.8vs2.8个月，风险比为0.51)，且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。Sorafinib组的生存期较安慰剂组长，风险比为0.72，但这一差异尚未达到统计学意义，由于这只是中期分析的结果，因此需到试验最终分析时才能对生存期作最后的比较。

    Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。

     至今，临床试验考察了Sorafenib对20多种恶性肿瘤的疗效，已接受其治疗的病人已超过4000多例。目前正在开展Sorafenib治疗肝癌、转移性黑色素瘤和皮肤癌的III期临床试验。预计Sorafenib治疗非小细胞肺癌的III期临床试验将在2006年开始。

    Sorafenib是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。目前Sorafenib正在由中国医学科学院肿瘤医院的孙燕院士作为主要研究者在亚洲开展临床试验。我国有四家单位参与这一工作，试验的主要对象是有病理证实的无法手术切除和/或转移的晚期肾透明细胞癌，这些患者既往最多可以接受过一次系统的治疗。   多吉美说明书

    【药品名称】
    商品名：多吉美通用名：甲苯磺酸索拉非尼片英文商品名：Nexavar 英文通用名：Sorafenib Tablet  

    【性状】
    本品为红色圆形片。

    【适应症】
    索拉非尼已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）。此外，目前世界各地还有近５０项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。

    【药理及药代动力学】
    索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管内皮生长因子受体－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管内皮生长因子受体－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生长因子受体－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为３８％～４９％；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低２９％。索拉非尼达峰时间约为３小时，平均消除半衰期约为２５～４８小时，血浆蛋白结合率为９９．５％。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶ＣＹＰ３Ａ４进行氧化代谢，以及通过ＵＧＴ１Ａ９进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有８种代谢产物，其中５种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物（占总剂量５１％）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量１９％）随尿液排泄。

    【注意事项】
    建议在索拉非尼治疗头６周内每周检测一次血压。由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，这主要是因为索拉非尼可能诱发血小板减少，使得患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。

    根据索拉非尼动物实验结果及其作用机制，ＦＤＡ将此药列入妊娠期应用危险性分类Ｄ类，因此，孕期女性在服用索拉非尼期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，医生应明确告知患者此药对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。索拉非尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到验证。肝病患者、黄疸患者或肾病患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）应慎用索拉非尼。

    【药物相互作用】
    索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积（ＡＵＣ）将分别增加２１％和２６％～４２％，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导ＣＹＰ３Ａ４的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。索拉非尼是ＣＹＰ２Ｃ９的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经ＣＹＰ２Ｃ９代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的ＣＹＰ２Ｃ９底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、ＴＨＣ、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。

    【不良反应】
    索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，３级和４级不良事件的数目分别占不良事件总数的３１％和７％，而安慰剂对照组患者则分别为２２％和６％。

    【剂量及用药】
    索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片２００ｍｇ。索拉非尼治疗肾细胞癌的推荐剂量为４００ｍｇ，每天２次，不可与食物同服（宜在进食１小时前或进食２小时后服药）。制药厂商建议，除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否则该药可以一直长期使用。若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到４００ｍｇ，每天１次或隔天１次。

    【用药提示】
    患者在服药之前应仔细阅读产品说明书及患者须知。应告知患者在服药期间必须采取有效避孕措施，以及在停药至少２周之后方可尝试怀孕。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进行相应处理。