放射性粒子介入治疗肿瘤进展

    一、放射性粒子治疗前列腺癌

    1901年Pierre Curie发明了能够埋入组织内带有包壳的放射性同位素。1909年Pasteau和Degrais在巴黎的镭放射生物实验室，利用导管将带有包壳的镭置入到前列腺，完成了第一例近距离治疗前列腺癌。1915年Barringer医生在美国纽约纪念医院肿瘤中心完成了第一例镭针插植治疗前列腺癌。他利用4~6英寸长镭针，通过会阴部直接插入前列腺，手指放入直肠引导植入针。

    之后James Ewing医生对其治疗的患者进行随访检查，结果证明前列腺肿块明显缩小，部分病例完全消失。尽管前列腺癌对射线具有较好的反应，但是，通过这种技术却难以得到理想的局部控制，因为达到控制肿瘤的剂量往往造成直肠严重损伤。因此，在其后的30年间，这一技术并没有得到广泛的开展，期间偶尔有过一些关于放疗技术改进的报道。

    1931年瑞典的Forssell提出了近距离治疗的术语。Quimby提出了剂量表格计算方法，而后曼彻思特的Paterson和 Parker医生将这一计算法则进一步完善。1952年Flocks医生在美国Iowa 州立大学首先创了术中组织间注射胶体金粒子溶液治疗前列腺癌，之后发表了500多例不能手术前列腺癌的治疗情况，结果并发症和死亡率均较低。七十年代，高能加速器的研制成功，前列腺癌外放疗变得十分普及。Bagshaw、del Regato和Bennett先后发表了外放疗治疗前列腺癌的结果，他们认为外放疗可实现前列腺高剂量均匀照射，达到治愈目的。一时间外放疗成为当时局部前列腺癌的首选治疗。同期，Scardino和Carlton再次引入前列腺癌近距离治疗概念。

    二、耻骨后开放粒子种植治疗

    七十年代早期，美国纽约纪念医院的Whitmore医生开创了经耻骨后组织间碘粒子种植治疗前列腺癌的先河，形成了今天前列腺癌近距离治疗的基础。技术流程为：通过中线切除两侧腹膜外盆腔的淋巴结，根据触摸到的前列腺长度、宽度和进针深度来判定种植体积，再根据经验决定最佳剂量、粒子数和植入针数，之后进行125I粒子植入。植入针长15cm，口径为16，经耻骨后插入前列腺，直到进入直肠内前列腺指诊手指尖能够感觉到为止，保持针与针之间的平行排列，针间隔为0.5~1cm。利用一种特殊设计的自动装置将粒子以一定的间隔种植进去，之后撤出植入针。

    粒子种植治疗限局性的肿瘤较外放疗有如下优势：

    （1）剂量分布更适形于肿瘤的形状和大小；

    （2）随着同位素的衰变，肿瘤照射时间延长，接受较高剂量照射，而周围正常组织损伤较小；

    （3）粒子种植治疗减少了患者和操作人员治疗时间。由于理论上的优势，在其后的15~20年间，前列腺癌耻骨后125I粒子种植治疗配合盆腔淋巴结清扫术变得十分流行。

    但是粒子种植治疗的也有其局限性：

    （1）患者需要住院；

    （2）一个标准的剖腹术需要移动前列腺；

    （3）手术本身具有内在的引起并发症的危险；

    （4）整个植入手术仍具有一定的盲目性。剂量和植入针的插植是根据简单的触诊和大致的估计，均匀种植粒子在技术上仍有相当的难度，明显的低剂量区和高剂量区时有发生。由于没有精确的三维治疗前计划系统和图像处理技术，因此，合理评价粒子种植治疗的质量是不可能的。

    三、放射性粒子种植治疗前列腺癌的再度回归60~70年代，粒子治疗伴随着新技术的进展再度显示其优势。

    新技术包括后装技术、核反应堆生产的核素取代了镭和计算机治疗计划系统的引入。60年代末期，125I在美国纪念医院肿瘤治疗中心研制成功，并应用到临床B期和C期前列腺癌治疗。

    1970~1985年，美国纪念医院1013例前列腺癌患者接受了125I粒子种植治疗和盆腔淋巴结清扫术。手术流程包括耻骨后开腹，盆腔淋巴结清扫，分离前列腺，插植植入针。腹膜外淋巴结切除后，检查前列腺，确保暴露充分，术中测量前列腺大小，求出平均体积。

    当时种植粒子数量和空间分布的计划具有相当的局限性，其根据是依靠平均尺寸系统的列解图法（nomogram）。计算后得出匹配周边剂量（matched periperal dose,MPD）。MPD的定义为一个与数学椭圆体积相匹配的体积计算剂量。为了减少直肠的损伤，植入针在粒子种植之前退出1cm。这种开放的耻骨后近距离治疗操作非常烦琐，需要非常熟练的技术人员方能保证植入针插植的位置相对精确。无论是好的计划，还是不好的计划，对于一个没有经验的医生，MPD是一样的，低剂量区经常被忽略。

    1970~1978年间，根据经验建立起的125I肿瘤最佳照射剂量是140~160Gy，对于3.0~4.0cm或更小的靶体积很容易达到这一剂量。而对于较大的靶体积，为了获得满意的MPD，需要提高种植粒子的活性。对于高分级肿瘤，初始剂量率为8~10cGy/h，总剂量为160Gy，方可达到理想疗效。

    1978年7月，改进的盆腔淋巴结切除术取代了传统的盆腔淋巴结清扫术，在没有影响淋巴结分期的基础上，大大的降低了术后的并发症。经验证明，淋巴结转移不但预示着具有全身播散的倾向，而且预示着肿瘤不可能完全被射线包括，因为放疗只是局部区域治疗手段。125I粒子种植治疗的结果显示没有严重的并发症，所有的直肠和尿道并发症也自行消失。90％患者维系了性生活能力。B期和C期肿瘤，淋巴结阴性，MPD 140Gy粒子种植治疗后，15年总的局部无病生存率为60％，与根治术或外放疗的疗效相似。

    80年代后期，粒子种植治疗出现了新的技术进展，如经直肠超声技术、经会阴模板指导系统、改进的图像分析技术和新的放射性核素等。Puthawala等首创了耻骨后经会阴模板引导短暂铱针插植治疗。Martinez等提出外放疗与多点会阴部施源器结合治疗局部晚期前列腺癌。1983年Holm等提出了超声引导下经会阴125I粒子种植治疗前列腺癌。90年代中期，适应症选择标准的提高、计算机治疗计划系统、术后分析系统和新的放射性核素的出现，使这一技术得以进一步发展和完善。

    四、现代前列腺癌粒子种植治疗

    近距离治疗包括短暂和永久种植治疗两种。短暂插植治疗是根据肿瘤情况预先计划，将导管或植入针插入肿瘤，之后利用假粒子源分析计算剂量，达到理想的剂量分布时，再通过后装将放射性粒子源输送到指定部位进行照射，到达一定时间后，由计算机控制将放射源退回到储存装置内。有时由于临床的特殊情况，导管的构型并不能完全遵循治疗计划。 后装治疗可以纠正由于导管位置变化而造成的剂量偏差。短暂近距离治疗可以连续照射几天（低剂量率），也可以间隔几天照射，每次几分钟（高剂量率）。

    经会阴粒子种植治疗也叫组织间种植治疗，简称粒子种植治疗。它是根据预先制定的计划，将放射性粒子直接种植进肿瘤瘤体内。尽管针也可以插入瘤体内，但是其目的是种植粒子，种植后针取出，而粒子永久留在体内。粒子持续不断的释放射线，直到衰减终结。

    短暂和永久治疗技术已广泛应用于前列腺癌治疗。短暂治疗的追随者强调这一技术有剂量分布的优势。而永久粒子种植治疗的拥护者认为，虽然粒子的位置在种植后不能改变，但是，在治疗前计划阶段和手术实施阶段均可灵活地调整粒子的空间位置，达到最佳剂量分布。另外永久近距离治疗可在门诊进行，不需住院。表1 比较了短暂和永久粒子治疗前列腺癌的各自特点。

    （一）粒子种植治疗患者选择标准

    1、 头颈部肿瘤

    头颈部术后或放疗后复发肿瘤、直径小于7cm，距离大血管1cm以上，预计生存期大于3个月，均可以考虑进行粒子治疗。

    2、肺癌

    外周型肺癌，因内科禁忌症无法手术者，肿瘤直径小于5cm，可进行粒子植入治疗。

    3、乳腺癌

    因内科禁忌症而无法手术切除的早期乳腺癌也可进行粒子治疗，粒子治疗后视情况配合全身治疗。

    4、胰腺癌

    局部晚期无法切除的胰腺癌，首选粒子植入治疗，后配合外放疗和全身化疗。

    5、复发直肠癌

    复发直肠癌可进行粒子植入治疗，后配合外放疗和全身化疗。

    6、前列腺癌

    对于高分期和分化较差的早期前列腺癌，统计学研究发现粒子治疗后具有较高的局部复发率，B2期肿瘤125I治疗后有较高的并发症发病率。但是，有些报道认为，对于较高分期的前列腺癌，外放疗与粒子治疗具有相似的生存率。最近大量研究关于I、II期前列腺癌经会阴粒子种植治疗的报道。Stone等建议在向前列腺癌患者推荐粒子治疗是唯一治疗措施之前，应该进行更严格的分期，包括精囊腺穿刺和腹腔镜淋巴结切除术。

    Nori等研究发现，患者PSA小于10ng/ml（生物化学FFR定义为PSA小于1ng/ml，并且不升高），具有较好的预后。这一点同样适于PSA大于10ng/ml，Gleason分级≤5的患者。根据他们的经验，将前列腺癌的危险因素分为三组（见表 2）。对于中等危险组患者，建议先行外放疗45Gy/25f，后进行粒子种植治疗，125I剂量为10Gy，103Pd剂量为8~9Gy。

    （二）同位素的选择

    1、198Au

    198Au是最早用于前列腺癌治疗的同位素。半衰期较短，为2.7天，最大能量为1.2MV，临床应用的不利因素为操作人员需要特殊防护。由于这一原因，198Au治疗前列腺癌没有得到普及。目前临床最常见的核素为125I和103Pd。

    2、125I

    125I的半衰期为60天，光子能量为27KV。它的最大优势是不需要特殊防护。但是由于其能量低，穿透距离较短，可引起治疗体积内部分区域不能接受足量照射。因此，临床治疗时非常需要精确种植粒子，确保剂量分布均匀。同时由于其初始剂量率较低，大约为8~10cGy/h。因此，对于分化较快的肿瘤，其疗效需要进一步探讨。

    3、103Pd

    103Pd半衰期为17天，光子能量为21Kv，初始剂量率为20cGy/h。其治疗优势与125I相似，临床应用时易于防护和剂量局限。不利方面是剂量衰减过快。

    目前尚没有临床比较103Pd与125I治疗前列腺癌疗效的研究。然而，通过实验室鼠前列腺肿瘤模型研究发现，103Pd治疗增殖快速的肿瘤疗效优于125I，而在增殖较慢的肿瘤并没有显示同样的趋势。早期通过数学模型研究证明，对增殖较慢的肿瘤，125I疗效优于103Pd。肿瘤倍增时间小于10天者，103Pd较125I更具有优势。根据这一模型，198Au的疗效最差。

    4、169Y

    曾经有人建议利用169Y取代125I治疗前列腺癌。因为它的初始剂量率为12.5cGy/h，光子能量为93Kv。与103Pd和125I相比，169Y剂量分布更均匀，周围组织剂量受量更少。但是，它的不利因素为在300KV处有一个小的光子峰，这一点明显的影响了临床辐射防护的要求。由于169Y的高度特殊活性，人们希望将其研制成物理上非常小的、高度活性的粒子源，进而取代短暂治疗的192Ir源。

    5、192Ir

    192Ir是平均能量为400Kv的γ射线源，半衰期为72天。主要用于前列腺癌短暂插植治疗，包括低剂量率和高剂量率两种。低剂量率短暂插植治疗抵消了永久粒子1天门诊治疗的优势。192Ir的优势是可以通过调整植入针的位置来达到改进剂量分布的目的。最近有一些关于高剂量率192Ir治疗前列腺癌的报道。然而，这一技术需要应用高剂量率放射源，患者本能不愿意接受。

    （三）放射生物学的认识

    1986年，低剂量率放射性核素125I和103Pd的出现使人们更加关注其放射生物学特性。高剂量率核素如192Ir，可穿透较远的距离，因此为了获得理想的剂量分布，每个粒子的空间位置并不是最重要的。由于高能量核素穿透力强，周围正常组织不可避免接受过量照射，往往引起严重的并发症或限制了肿瘤接受有效的照射剂量。低能核素的能量仅局限在前列腺，因此，粒子的空间分布必须精确，避免由于穿透力弱而造成低剂量照射。

    一个给定的同位素，它的初始剂量主要取决于半衰期和总的处方剂量。剂量率是一个决定生物学效应的重要因素。一个固定剂量的杀伤效应随剂量率降低而下降。高剂量率对正常组织和肿瘤的损伤效应均较低剂量率大。由于正常组织耐受力的限制，高剂量率源通常给予较低的总剂量，避免并发症发生。细胞对射线的反应是由其自身内在的放射敏感性、细胞周期和氧状态决定的。临床实际应用时，情况比较复杂，因为不同的细胞周期分布或组织结构，其上述特点都是不一样的。根据剂量率和肿瘤细胞周期选择放射源，对于控制肿瘤是十分重要的。

    近来，永久和或短暂种植治疗前列腺癌呈上升趋势，对于早期前列腺癌，他们的优势已明显超出根治性手术和外放疗。

    （四）短暂插植近距离治疗

    短暂插植治疗是根据预先计划的轮廓，将导管或针插入肿瘤，之后进行剂量分析。由于外放疗剂量的限制，短暂插植治疗主要用于局部剂量提升。192Ir是主要的同位素。大多数研究描述了192Ir的使用方法。早期研究报道是通过开腹后插植，而不需要CT或TRUP指导，结果并发症发病率较高。近年来随着插植技术的改进和源强的提高，并发症的发病率明显下降。过去患者需开腹行淋巴切除，经会阴模板引导放置植入针，192Ir放在针内，再根据治疗计划调整针的位置（如图 3 ），达到计划剂量后撤出针和192Ir源。 随着TRUS和高剂量率192Ir后装设备的改进，允许应用接触短暂192Ir插植治疗。尽管患者需要住院，但不再需要开腹，植入针留置时间缩短为2天。一般高剂量率后装机由计算机控制，可以保证操作人员避免照射。治疗在几分钟内完成，而不是几个小时。理论上讲，192Ir可以治疗更晚期肿瘤（T3），但是由于其剂量率高，穿透力强，往往不可避免地引起前列腺周围正常组织的损伤，尤其是直肠。有报道192Ir低剂量率近距离治疗联合外放疗治疗B和C期前列腺癌，结果75~85％针吸活检阴性，但严重的并发症为10~20％。

    五、放射性粒子近距离治疗计划

    短暂和永久粒子治疗计划是相似的。基本步骤是：

    ①根据诊断学方法（CT或超声）评估前列腺体积；

    ②决定源的总活度和

    ③决定粒子在肿瘤靶区内的空间分布。

    1、肿瘤体积测定

    既往肿瘤体积测定是利用卡尺术中测量其平均尺寸。这种方法由于在术中进行，由于直觉上的困难，缺乏理想的视野和空间。通过术中超声或CT来测量肿瘤靶体积。

    （1）经直肠超声测定前列腺体积：所有患者都需要从前列腺底部到顶部以5mm间隔进行横断面扫描。之后勾画前列腺轮廓，根据步进装置和连续的体积平均轮廓测定技术测定前列腺体积。

    （2）CT：也可以通过CT测定肿瘤体积。以3~5mm间隔扫描，获得所有的肿瘤的图像，体位要求与治疗计划时的位置一致。

    超声的优势是肿瘤边界锐利，操作简便，价格低廉和可以保证获得图像时的体位与手术时基本一致。但是有时超声探头可引起图像扭曲，甚至非常明显，这和探头的位置和导管内水的多少有关。CT扫描图像提供了一个清晰的骨解剖结构，根据其与模板的关系，可以对进针的角度进行调整。TRUS与CT测定的前列腺体积有区别，CT往往过高估计前列腺体积，而TRUS测的体积与前列腺手术获得的体积接近。但是，获得理想的体积测定结果主要依靠操作者的技术和严格遵循近距离治疗原则。两种技术均可获得了理想的治疗疗效。

    （3）新的影像技术

    直肠内螺旋MRI （endorectal coil MRI）：直肠内螺旋MRI能够清晰的显示前列腺轮廓，是一种非常有前途的扫描技术。以MRI为基础的外放疗计划仍处于研究开发阶段。目前还没有发现利用MRI做近距离治疗计划治疗前列腺癌的报道。理论上讲，直肠内螺旋MRI可以模拟直肠内超声探头的优势，清晰显示神经血管束、精囊腺和包囊外区域。人们希望直肠内螺旋MRI能够将以CT为基础的、显示前列腺和会阴关系的计划优势，和术中随时提供计划、前列腺图像清晰锐利的超声优势结合起来。

    2、计算粒子总活度

    目前使用的软件是根据经典的剂量计算体系编辑的。美国纽约Memorial Sloan-Kettering Caner Cener曾绘制过125I和103Pd的列解图。列解图描述了MPD。首先求出三个轴向的靶尺寸，之后计算平均尺寸。粒子植入的总活度与尺寸的关系可根据数学公式求出。粒子数=[（长+宽+厚/3）×5]÷每棵粒子活度。

    125I的MPD为160Gy，103Pd的MPD为110Gy。很显然，靶体积和等剂量曲线体积彼此不能完全吻合。几个研究组建议，利用列解图精确计算总活度是不合适的，建议增加20~30％总活度。

    3、决定粒子空间分布

    CT扫描技术可以明确前列腺位置与模板位置的关系，指导进针方向和精细调整粒子种植。超声技术是通过手术过程中针的位置来均匀种植粒子，粒子间隔1cm。大多数研究组都提出，前列腺癌治疗时应降低中心区剂量来减少尿道的并发症，胰腺癌治疗时应避开血管和胰管。Stock等建议可在前列腺周边区域种植粒子来达到这一目的。Wallner提出尿道剂量应限制在400Gy以内，直肠剂量限制在100Gy以内。

    3、三维粒子种植治疗计划系统

    人们已经认识到，有时放射治疗和近距离治疗后的局部失败是由于不能确切的了解肿瘤的侵犯范围或由于肿瘤周围正常组织耐受性的限制，不能给予肿瘤致死剂量的照射。在过去10年当中，传统治疗计划的限制在于：肿瘤和正常组织的边界只能是大约估计，治疗计划显示的等剂量曲线没有含盖整个靶体积，治疗计划的评估和最优化只是建立在有限的几个平面等剂量的显示基础上，而不是完全的剂量－体积信息。近来诊断影像技术的进展，可以保证在三维空间上区分正常组织和肿瘤组织。三维治疗计划系统的基本特征是构成一个三维适形放疗的空间。正常结构以体积表示，在CT层面上，没有一点或一个轮廓的局限。根据治疗计划扫描的每一层厚度，一般要求10~20层或更多。将这些靶区的多层轴向扫描图像在三维空间上重新构建出整个前列腺和周围正常组织。靶区可由一个人定，也可由几个人共同制定。物理师能够在三维空间上看到靶体积或正常组织体积与等剂量表面覆盖情况。这一特征对于判定肿瘤靶体积和精确躲避周围关键结构是非常有帮助的，尤其是肿瘤与关键器官相邻较近时，如直肠和膀胱。此外，剂量－体积－直方图计算表明，靶体积和危险组织和器官的剂量均具有显示体积的功能。理论模型可以预测并发症，而剂量－体积－直方图可比较不同的治疗计划。

    由于放射性核素释放的射线在较短的距离内迅速衰减，所以，粒子源在靶体积内的分布十分关键。计算机技术的引入，保证了近距离治疗剂量在靶体积内呈三维空间分布，这样大大提高了近距离治疗的精确度，使临床肿瘤放疗剂量自动计算变得简单易行。目前，单一放射源的剂量分布计算是根据数学模型创立的，计算机创立的等剂量曲线是根据CT、MRI或US图像提供的信息进行剂量计算和评估。

    5、永久粒子种植治疗质量评估

    为了评粒子种植治疗估质量，大多数研究组根据盆腔前后和侧面平片来计算种植后剂量。28％是根据DVH计算，21％根据MiPD，14％根据CT扫描图像。近来，使用CT扫描进行种植后评估有明显上升趋势。CT扫描可以在每一个轴向切面上显示MPD和对种植质量进行最好的评估。如果治疗前计划是根据CT扫描获得的，那么治疗后最好也用CT扫描进行评估。

    目前，关于粒子种植治疗质量和总剂量、预后的研究甚少。部分研究提示提高剂量或种植质量可以改善预后。

    由于判定腺体接受剂量的限制（水肿消退时间无法确定），使得对以上结果的解释非常困难。目前有许多方式评估种植质量（如MiPD、MPD、DVH或CT），这样很容易对治疗结果产生误导和矛盾的评估。实事上，每一种种植技术的处方剂量、靶区实际获得剂量和肿瘤根除剂量之间的关系尚不清楚。同时，也没有照射剂量和体积与尿道和直肠并发症之间相关性的报道。

    6、特殊考虑

    治疗前图像可以显示不同寻常大的腺体或多点不规则钙化。大的腺体有两个问题：

    （1）需要较高的粒子总活度，这给操作带来困难，而且可能增加尿道和直肠的并发症；

    （2）大的腺体可能扩展到耻骨弓前面。当治疗前的体积超过50～60cm3时，建议新辅助激素治疗减少腺体体积和降低并发症。
 
    耻骨弓的干扰可以通过术中超声探头角度的调整来克服，进针时略有倾斜。美国纪念医院的Wallner医生提出了改进技术，根据CT为基础的治疗前计划系统计划的进针角度，在手术时通过腔镜调整前后和侧位与尿道的关系以克服耻骨弓的干扰。

    六、粒子种植治疗技术

    过去的10几年，许多新技术应用到前列腺癌近距离治疗，克服了耻骨后开放种植治疗的缺点。最重要的技术进步为CT与MRI扫描图像质量的改善，和最近经直肠超声技术的应用。这些高质量的图像确保经会阴路径进针成为可能，避免了开腹手术和降低了手术并发症。