晚期食管癌内科治疗新进展

        晚期食管癌姑息性化疗与最佳支持治疗比较能改善生活质量，并可能延长生存。常用抗癌药物顺铂(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。新一代药物疗效更高：如卡培他滨26%-34%、紫杉醇15%-32%、多西紫杉醇20%-25%。单药治疗晚期食管癌的缓解率10%~20%；联合化疗与单药化疗比较仅增加缓解率，并未能明显提高生存率，但目前大都以联合化疗为主，以求更有效地控制原发灶和转移灶引起的症状。

  一、晚期食管癌联合化疗现状和进展

  1.顺铂联合5-FU方案

  顺铂(60-100mg/㎡)联合5-氟脲嘧啶(750mg-1000mg/㎡，持续静脉滴注4-5天)(简称CF方案)是最为有效方案之一，有效率35%-40%，中位缓解期少于4个月，中位生存期(MST)8-10个月，大约60-80%患者生活质量改善；5-FU以持续静脉滴注(CI)为佳。CF基础上联合蒽环类、鬼臼乙叉甙、紫杉类、依立替康等均未能证明明显优于CF方案；小样本研究在CF方案加上丝裂霉素(6mg/㎡)有效率达61%，但有近46%需延迟化疗 。

  2.含卡培他滨（代替5-FU）的联合方案

   韩国报道对45例晚期食管鳞癌采用顺铂(60mg/㎡)联合卡培他滨(2500mg/㎡，d1-14)II期临床研究，总缓解率57.8%，中位缓解期4.6个月，中位疾病进展时间4.7个月，中位生存时间11.2个月；常见III或Ⅳ级非血液不良反应为厌食、疲劳、便秘、手-足综合征，认为顺铂联合卡培他滨治疗晚期食管癌疗效肯定，可代替传统的CF方案。REAL-2结果进一步证明应用含卡培他滨方案治疗晚期胃食管癌至少能取得与5-FU相同的作用，卡培他滨可代替5-FU作为晚期食管癌联合治疗的选择。

  3.含奥沙利铂的方案

  奥沙利铂联合5-FU、卡培他滨也已在晚期食管癌研究中取得较好的疗效。奥沙利铂联合氟脲嘧啶和亚叶酸钙组成的FOLFOX方案治疗35例晚期食管癌，中位生存7.1个月、1年生存31%，认为FOLFOX方案有显著抗食管癌作用和不良反应轻等优点。荷兰II期临床研究采用奥沙利铂(130mg/㎡)联合卡培他滨(2000mg/㎡，d1-14)一线治疗51例晚期食管腺癌，总缓解率39%，中位生存时间8个月，1年生存率26%，不良反应发生率低。Qin等报道奥沙利铂联合卡培他滨治疗64例晚期食管鳞状细胞癌缓解率43.8%、疾病稳定率47.9%，中位无进展生存时间4个月，中位生存时间10个月，1、2年生存率分别为38.1%、8.2%，单因素分析发现Karnofsky评分高、单处转移、获得缓解的患者预后好。

  4.含紫杉类的方案

  Anderson等应用多西紫杉醇(35mg/㎡，d1、8)+奥沙利铂(50mg/㎡，d1、8)+卡培他滨(1500mg，d1-10)组成DOC方案治疗21例晚期食管癌，中位给药4个周期，总缓解率43%，其中完全缓解3例，2例已持续38个月和12个月，不良反应可耐受。

  紫杉醇联合顺铂或CF方案冶疗晚期食管癌有效率44%~50%左右，紫杉醇三周疗法(175~200mg/㎡)、二周疗法(180mg/㎡)及每周疗法(90mg/㎡)的主要不良反应为骨髓抑制和神经毒性。上海报道紫杉醇联合奈达铂一线治疗48例晚期食管癌，总缓解率41.7%，中位至疾病进展6.1个月和中位生存11.5个月，1、2年生存率分别为43.8%和10.4%；主要不良反应为骨髓抑制。

  5.含喜树碱类药物的联合方案

  依立替康(65mg/㎡/周)联合顺铂(30mg/㎡/周)Ⅱ期研究治疗晚期食管癌有效率57%，依立替康(50~65mg/㎡/周)联合多西紫杉醇(30mg/㎡/周)和顺铂(30mg/㎡/周)有效率58%。国内学者曾报道羟基喜树碱(HCPT)联合顺铂(DDP)治疗30例晚期食管癌，有效率42.9%，主要不良反应为骨髓抑制、腹泻。

  6.非铂类联合方案

  很少有不含铂类联合化疗治疗食管癌的临床研究，最近非铂类方案主要包括多西紫杉醇和依立替康的联合，尽管缓解率高，但血液及胃肠道的不良反应需引起注意。Burtness等报道多西紫杉醇(35mg/㎡，d1、8)联合依立替康(50mg/㎡，d1、8)治疗44例食管癌，29例为一线治疗、15例为二线治疗，在可评价的26例一线治疗中，总缓解率40.7%，其中完全缓解3.8%，中位疾病进展时间4.0个月、中位生存时间9.0个月；二线治疗有3例缓解，中位疾病进展时间3.5个月、中位生存时间11.4个月。主要不良反应为腹泻、嗜中性粒细胞减少和高糖血症，认为是晚期食管癌有希望的非含铂方案。XT方案(多西紫杉醇75mg/㎡+卡培他滨2000mg/㎡，d1-14)对晚期食管癌缓解率46%，主要不良反应为血液学，III或IV级中性粒细胞下降达42%。

  7.二线治疗

  晚期食管癌二线治疗报道不多，但含多西紫杉醇及奈达铂方案已有初步结果。Shim报道多西紫杉醇联合顺铂二线治疗23例食管癌，总缓解率20%、疾病稳定率40%，中位疾病进展时间4个月，中位生存7个月，主要不良反应为骨髓抑制。Jin报道多西紫杉醇(30mg/㎡)联合奈达铂(50mg/㎡)双周方案二线治疗46例耐顺铂转移性食管癌，总缓解率27.1%，中位至疾病进展3.1个月，中位生存5.9个月，1、2年生存率分别为16.7%和10.4%；主要不良反应为骨髓抑制。日本报道多西紫杉醇联合奈达铂不同剂量及用法联合二线治疗转移性食管癌，有效率18%~36.3%，中位无进展生存2.1个月，中位生存5~6个月。

  二、分子靶向治疗

  食管鳞状细胞癌组织微阵列技术分析，发现VEGF过度表达55%、cyclin D1 42%、COX-2与EGFR均为40%、Her-2/neu 12%、Bcl-2 11%、c-KIT 10%；最具潜力的食管癌治疗靶点为VEGF、EGFR、COX-2和cyclinD1等 。

  Lorenzen等II期研究显示西妥昔单抗联合顺铂/5-氟尿嘧啶方案虽未能明显提高生存率，但耐受性佳。SAKK75/06研究局部进展期食管癌患者联合西妥昔单抗与放化疗方案治疗，在可评价的20例中有13例达到完全缓解，未发现严重毒副作用，表明在术前放化疗方案中加入西妥昔单抗具有可行性。

  贝伐单抗联合mDCF(多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶)化疗方案在39个胃食管癌症病人中6个月无进展生存率为79%，远远高于DCF方案历史对照中的43%，中位总生存时间为16.2个月，总生存时间为18个月，无严重不良作用。

  虽然分子靶向治疗已在食管癌治疗中取得一定的疗效，但如何选择准确靶点及筛选获益人群，仍缺乏大型的随机对照临床研究证实。