西妥昔单抗治疗结直肠癌肝转移进展

　　新辅助化疗使12.5%不可切除的CLM患者获益

　　结直肠癌肝转移灶切除后患者的10年生存率可达31%

　　虽然切除结直肠癌肝转移灶可能达到治愈目的，但多数患者确诊时为晚期，病灶已不可切除，预后较差。越来越多的证据表明，化疗可缩小肿瘤的体积，使原本不能手术的患者转变为可以接受手术治疗。

　　2004年，法国学者Adam等连续入组了1439例CLM患者，其中1104例初治的不可切除(NR)患者接受了FOLFOX或FOLFIRI化疗，335例可切除患者接受了手术治疗。NR患者中，138例(12.5%)患者在平均化疗10个周期后因缓解率较好进而接受肝转移灶切除术。

　　结果显示，CLM病灶是否可切除显著影响患者的生存率。病灶可切除患者的1年、3年、5年及10年生存率分别为92%、67%、49%和31%，而不可切除患者相应的生存率则分别为90%、46%、30%和18%(P<0.0001)。

　　上述138例NR患者在平均随访48.7个月时，111例复发，其中肝内复发40例，肝外复发12例，肝内肝外同时复发59例。52例患者再次接受肝切除、42例患者接受肝外手术。5年和10年的生存率分别为33%和23%，无病生存率分别为22%和17%。该生存率远高于未行手术的患者，但低于初始即可手术切除肝转移灶的患者。

　　因此，研究者认为，有效的化疗方案可提高CLM的切除率，现代化疗技术使12.5%的不可切除CLM获得根治性肝切除术的机会。这一策略不但手术风险较低，而且奠定了新辅助化疗在不可切除CLM治疗中的地位。

　　西妥昔单抗联合标准化疗进一步提高CLM切除率

　　患者的R0切除率达到34%，进一步扩大了CLM的受益人群

　　西妥昔单抗是一种靶向EGFR胞外结构域的IgG1型单克隆抗体。既往研究显示，西妥昔单抗联合伊立替康、氟脲嘧啶等方案一线治疗转移性结直肠癌可产生43%～67%的缓解率，且安全性良好。Diaz-rubio等曾报告，FOLFOX4联合西妥昔单抗的缓解率高达72%。

　　同样，西妥昔单抗联合化疗治疗CLM也出手不凡。2007年，法国学者Adam等报告，化疗无效的CLM患者，加用西妥昔单抗可提高转移灶的切除率，但不增加手术死亡和肝损害风险。该研究入组151例初始即对化疗耐药的不可切除CLM患者，均予化疗联合西妥昔单抗。结果显示，中位治疗6个周期后，27例患者接受了手术治疗，其中18例患者在接受西妥昔单抗治疗前至少经历二线治疗失败。患者的中位OS和PFS分别为20个月和13个月。这是首次提示西妥昔单抗联合化疗治疗CLM提高切除率的研究结果，从此引发了该领域的研究热潮。

　　CRYSTAL研究证实，西妥昔单抗联合化疗组和FOLFIRI单纯治疗组患者的肝转移切除率分别为9.8%和4.5%(P=0.0034)，即联合治疗的R0切除率较单独化疗提高了118%。为了评价西妥昔单抗联合化疗治疗CLM的疗效和安全性，在欧洲开展了一项名为CELIM的多中心、随机Ⅱ期临床试验。

　　2009年11月25日，国际权威的临床肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤学》在线版正式发表了该研究的结果。CELIM研究是在德国和奥地利17个中心开展的，共入组了2004年12月2日至2008年3月27日的114例肝转移灶不可切除的结直肠癌患者，其中3例因单纯接受FOLFOX6治疗而被排除。非盲法随机给予FOLFOX6+西妥昔单抗(56例)，或FOLFIRI+西妥昔单抗(55例)治疗。按照肝转移灶技术上可切除与否、转移灶数量、PET分期和EGFR表达状态对患者进行分层，其中不可切除的肝转移定义为肝转移灶在技术上不可切除或转移灶≥5处。每8周应用CT或MRI评价一次缓解率;16周后，多学科治疗小组对可切除情况进行再评价。该过程每两个月重复一次，直至进行2年。最后，对意向治疗人群进行分析，主要终点为缓解率(RECIST标准)。

　　结果显示，因初次给予全剂量治疗前两组各有1例患者中断了治疗，以及在西妥昔单抗联合FOLFIRI组中出现1例早期肺栓塞患者，所以在评价主要终点指标时并未纳入这3例患者的数据。西妥昔单抗联合FOLFOX6组和联合FOLFIRI组的明确部分/完全缓解(PR/CR)率分别为68%(36例)和57%(30例)，虽然两组的缓解率相差11%，但差异并无统计学意义(P=0.23)。该结果进一步证实在标准化疗方案中加入西妥昔单抗可获得较高的有效率。同时，两组的R0切除率分别为38%(20/53例)和30%(16/53例)，两组总计R0切除率为34%(36/106例)，这一结果预示更多的CLM患者将获得治愈机会(两种治疗方案中患者的手术治疗情况参见下表)。

　　表 两种联合方案治疗下的肿瘤肝转移灶切除率

　　此外，西妥昔单抗联合FOLFOX6或FOLFIRI的总体耐受性良好，两组最常见的3～4级不良反应为皮肤毒性(15/54例 vs.22/55例)和中性粒细胞减少(13/54例 vs.12/55例)。CELIM研究证实，含西妥昔单抗的联合治疗方案显著增加CLM可切除率，为不可切除CLM患者提供了长期生存、甚至治愈的机会。

　　标志物或可指导CLM治疗

　　KRAS野生型患者有效率高达70%，西妥昔单抗可将切除率从32%提高到60%

　　美国加州大学O’Connell等曾报告，细化结肠癌的分期可更好地预测预后。他们发现ⅢA期患者的5年生存率优于ⅡB期，并推测该现象可能为Ⅲ期患者接受化疗而Ⅱ期患者通常不给予化疗所致。Adam等的研究则提示，原发直肠癌、≥3转移灶、肿瘤最大直径>10 cm及CA 19-9>100 UI/L这四项术前指标与CLM患者生存率的下降独立相关。因此，更细致的临床分期及某些临床指标都可能影响临床治疗的决策。但在循证医学指导下的个体化治疗昂首阔步的今天，这些粗放的预测指标并不能满足个体化治疗的需求。

　　既往研究显示，KRAS突变为原发性结直肠癌患者预后不良的标志物。当考虑联合使用西妥昔单抗时，因为KRAS基因突变可逆转肿瘤对西妥昔单抗的应答率，所以对肿瘤KRAS基因表达状态的检测必不可少。据报道，40%～45%的晚期结直肠癌患者存在KRAS突变，这直接影响西妥昔单抗联合使用的疗效。

　　Garrett等评价了KRAS突变和Ki-67表达对既往未接受西妥昔单抗治疗的CLM患者的影响。该研究入组188例肝转移患者，27%的患者存在KRAS突变。124例患者的资料可用于分析，其中62%的肝转移患者Ki-67高表达。结果显示，KRAS和Ki-67不但与多发的肝转移相关，而且还明显缩短了疾病的确诊时间。KRAS突变和Ki-67高表达均是结肠切除后患者生存不良的独立预测因子。其中KRAS突变与肝切除后的不良预后独立相关。因此，研究者认为，KRAS突变预示CLM患者的疾病进展更快、肿瘤更具侵袭性。

　　同样，在Folprecht等最近更新的CELIM研究数据中我们看到，针对KRAS突变状态进行的回顾性分析显示，两组中KRAS野生型和突变型患者的总数分别为67例和27例，相应的PR/CR率分别为70%和41%(P=0.008)。结合既往研究资料，加入西妥昔单抗可将肝转移的切除率从32%提高到60%。

　　西妥昔单抗联合方案可能成为CLM一线治疗的新标准

　　手术可切除肝转移灶预示疾病的治愈。但不幸的是，80%以上的患者在确诊时肿瘤已至晚期而无法接受手术。

　　上述研究证实，化疗联合靶向治疗可进一步提高肝转移患者的缓解率和再次切除率。西妥昔单抗联合新一代化疗方案能显著提高CLM患者的肝转移灶切除率。与既往新辅助化疗结果相比，西妥昔单抗联合标准化疗的有效率和肝转移切除率更高，并且安全性较好。这预示，西妥昔单抗联合化疗方案可能成为CLM患者的一线治疗新标准，尤其晚期不可切除转移灶患者的获益可能更大。

　　此外，野生型KRAS患者的有效率高达70%，说明KRAS状态对CLM患者个体化治疗的指导作用不容忽视。结合最新公布的CELIM研究数据，默克全球临床肿瘤发展事业部高级副主任Oliver Kisker博士认为：“CELIM研究为西妥昔单抗个体化治疗提供了重要证据，KRAS突变是重要生物标志物，KRAS野生型结直肠癌转移患者可能获得更多治愈机会。”因此，积极开展多学科合作，合理检测KRAS等分子标志物，结合常规临床指标，必能更好地指导临床诊疗策略选择，使更多的患者获益。