乳腺癌前哨淋巴结专题
2010-05-25 抗癌健康网
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当前，乳腺癌的局部区域治疗理念已经发生重大变化——从最大的可耐受的治疗转变为最小的有效的治疗。在2009年圣加仑（St.Gallen）会议上，多数专家支持SLNB作为除T4d期外临床腋淋巴结阴性浸润性乳腺癌的标准治疗。时至今日，不为乳腺癌患者提供SLNB已经不符合伦理要求。下面谨就第十届全国乳腺癌会议上有关乳腺癌前哨淋巴结活检专题的内容作一介绍。
超声引导下淋巴结穿刺的必要性
SLNB的绝对禁忌证之一就是淋巴结存在明确的转移癌。对于术前淋巴结超声影像异常（淋巴结皮质的非对称性或局部性增厚、正常的“靶环”状结构消失）的患者，可以进行超声引导下的淋巴结针吸细胞学（FNAC）检查。FNAC检查结果为阳性者可避免接受SLNB，直接接受ALND，该方案降低了治疗费用，同时简化了诊断程序。另外，由于前哨淋巴结（SLN）内的肿瘤浸润程度与SLNB的可靠性存在相关性，剔除上述病例可能有助于提高SLNB的可靠性。
我院的研究结果显示，FNAC的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值及阴性预测值分别为75.4%、100%、80.4%、100%和50.9%，可准确预测75.4%患者的腋窝转移，从而避免SLNB。此外，北京大学临床肿瘤学院的研究结果显示，在395例超声提示腋窝淋巴结异常的病例中，临床查体阴性患者、阳性患者分别有136例和259例，两类患者的FNAC敏感性分别为47.79%和81.85%。
新辅助治疗与SLNB的先后次序
新辅助化疗可使近1/3腋窝转移阳性淋巴结变为阴性，新辅助化疗后行SLNB可使近1/3的患者避免接受ALND。但是，由于大家担心化疗后转移淋巴结造成淋巴管阻塞或发生纤维化，可能改变原有淋巴引流途径从而影响准确性，因此对于SLNB是否适用于新辅助化疗后的乳腺癌患者仍存在争议。一项荟萃分析结果显示，新辅助化疗后SLNB的成功率为90%，敏感性为88%。
新辅助化疗前行SLNB有利于评估风险，具有较高的可靠性，但新辅助化疗后淋巴结病理完全缓解的患者也失去采用SLNB替代ALND的机会。一项分析SLNB和新辅助化疗先后次序的研究纳入117例乳腺癌患者，第一组患者接受新辅助化疗后SLNB、后接受常规ALND治疗（31例），第二组患者接受SLNB后新辅助化疗、后接受常规ALND治疗（58例），第三组患者则是接受SLNB后新辅助化疗、后仅SLN阳性者接受ALND治疗（28例）。该研究结果显示，三组患者的SLNB成功率分别为87%、97%和100%，第一组和第二组的假阴性率分别为15.8%和0。
微小转移灶的诊断和预后意义
诊断
理论上，每2 mm的SLN组织切10个层面对SLN微转移的诊断是足够的，而每2 mm的SLN组织切200个层面对发现10 μm的肿瘤细胞是足够的，但这些在实际工作中是不可能的。
美国病理学会（CAP）推荐，对每个2 mm厚的SLN组织作三水平逐层切片，不推荐常规进行免疫组化（IHC）检查。欧洲乳腺病理工作组（EWGBSP）则推荐，每隔200 μm进行连续切片，并常规进行IHC，以便发现微小转移灶。我院的研究显示，无论是否联合IHC检查，连续切片诊断SLN微转移的最佳间距均为200 μm。
目前国内SLN病理诊断的主要问题包括连续切片工作量大，无收费标准，难以常规开展以及病理诊断标准不统一。美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）对于微转移和孤立肿瘤细胞（ITC）的定义存在争议，目前尚未统一。AJCC对微转移和ITC的定义只包括定量依据，即当转移灶最大径介于0.2 mm~2.0 mm之间时为微转移，转移灶最大径≤0.2 mm时为ITC。而UICC对于二者的定义则包括定性和定量两方面依据，ITC的诊断要满足以下条件，即转移灶的最大径≤0.2 mm、无恶性增殖倾向或间质反应、位于淋巴窦内，以上条件缺一不可。换句话说，虽然转移灶≤0.2 mm，但位于淋巴结实质内，或者存在恶性增殖倾向或间质反应，UICC仍将其定义为微转移，而不是ITC。
此外，当前最具争议的问题包括多个转移灶的判定，解剖微部位（淋巴结实质、被膜下淋巴窦、淋巴结周围组织），小叶癌转移的分布方式及临界性病变的归属。针对上述问题，Turner提出了新的诊断标准，此标准是基于最大肿瘤细胞簇的大小制订的，而不考虑转移灶的解剖、单个细胞和肿瘤细胞簇的数目。后来，EWGBSP给出了截然不同的诊断标准。目前，中国的病理专家更倾向于EWGBSP标准，并结合Turner标准和中国国情对其进行了修订，制订出SLN微小转移灶中国病理专家共识（见表）。
预后
美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐，对SLN大体转移和微转移者行ALND，对不需进一步预后资料的微转移患者也可选择腋窝放疗替代ALND，对ITC则按腋窝淋巴结阴性者处理。但目前国际上对微转移和ITC的处理仍有较多争议。在2009年St.Gallen会议的讨论中，当存在SLN微转移或ITC时，69%的专家不同意对所有患者避免ALND，但对有选择者，92%的专家认为可避免ALND。对25项研究的荟萃分析显示，SLN微转移时非前哨淋巴结发生转移的几率为10%~15%。还有分析显示，12项共包括7262例患者的研究支持微转移的预后意义，9项共包括1927例患者的研究则认为微转移没有预后意义。对于ITC，国际上大部分机构倾向于不行ALND，仅给予密切随访。但我院学者认为，对ITC的处理等同于微转移，即行ALND。
MIRROR研究首次对微转移和ITC的预后意义进行了回顾性队列研究。研究对2628例预后较好的乳腺癌患者进行SLNB，并将其分为SLN阴性未接受辅助治疗组、ITC或微转移未接受辅助治疗组、ITC或微转移接受辅助治疗组。结果显示，第二组的5年无病生存（DFS）率显著低于第一组（76.7%对85.7%），复发风险显著增高；第三组5年DFS率显著高于第二组（86.3%对76.7%），复发风险显著降低。可见，对于未接受辅助治疗者，ITC及微转移都是独立的预后指标，ITC对预后的影响等同于微转移，ITC及微转移患者均可从辅助治疗中获益。目前，SLNB的发展远远超过了循证医学证据的相关支持，因此出现了很多争议问题。期待不久的将来这些问题得以解决，真正使患者从SLNB中获得更大的益处。
SLNB的学习曲线
有研究显示，单纯染料法行SLNB的成功率为85%，SLN的中位数目为1.58个，假阴性率为12.1%；而染料核素联合法的成功率为89%，SLN的中位数目为2.18个（P<0.05），假阴性率为5.9%（P<0.05）。另一项研究则显示，核素注射部位为乳晕下、乳晕周围、皮下和皮内的成功率分别为99.3%、95.6%、95.5%和97.4%，优于肿瘤周围注射（91.1%，P均<0.05）；假阴性率分别为8.3%、8.9%、6.6%和8.3%，与肿瘤周围相近（8.6%），证明SLN不仅仅是乳腺肿瘤的SLN, 而且是整个乳腺器官的SLN。
以上研究证实，SLNB具有较高的成功率和较低的假阴性率，但这建立在外科医师、病理学家和核医学医师密切协作及外科医师熟练掌握SLNB的基础上。美国乳腺外科医师学会的共识会建议，对SLN阴性患者在放弃ALND之前，外科医师须完成20例SLNB，以达到85%以上的成功率和5%以下的假阴性率。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCSG 001研究建议，外科医师须完成40例SLNB，对成功率和假阴性率的要求分别为95%和5%。目前，CBCSG 001b研究已经开展，旨在探究中国SLNB的学习曲线，以在中国更多医院推广SLNB。
SLNB的术中诊断
2005年第二届国际乳腺癌共识会推荐，使用快速冰冻切片（FS）和印片细胞学（TIC）作为SLN术中诊断的检测方法。FS检测的组织量少，当存在微转移时容易漏诊。
范德弗兰德（Van de Vrande）报告，FS的敏感性为71.6%，其对微转移和大体转移的敏感性分别为61.1%和84.0%。TIC诊断的主观性较强，假阴性与微转移及原发肿瘤浸润性小叶癌类型相关，而假阳性与活跃的内皮细胞和上皮样细胞有关。一项荟萃分析显示，TIC的敏感性为63%，其对微转移和大体转移的敏感性分别为22%和81%。因此，部分微转移者不得不通过二次手术来进行完整的腋淋巴结清除。
GeneSearchTM BLN Assay基于实时反转录聚合酶链反应（RT-PCR）原理，通过测定乳腺球蛋白（MG）和角蛋白19（CK-19），可快速检测SLN组织中＞0.2 mm的转移灶。目前，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的CBCSG-001a研究已经结束。全国6家医院共入组546例患者，但部分患者违背试验方案，在数据统计分析中予以剔除，有效病例共441例。与术后常规病理比较，BLN Assay的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为88%、93%、83%和95%，与国际上其他研究的结果相似。转移灶大小与MG和CK-19的循环阈值存在负相关性（k=-0.77）。BLN Assay检测快速，易于操作，与常规病理比较具有较高的准确性，可作为前哨淋巴结术中诊断的首选，适合在中国进行推广。
超声引导下淋巴结穿刺的必要性
SLNB的绝对禁忌证之一就是淋巴结存在明确的转移癌。对于术前淋巴结超声影像异常（淋巴结皮质的非对称性或局部性增厚、正常的“靶环”状结构消失）的患者，可以进行超声引导下的淋巴结针吸细胞学（FNAC）检查。FNAC检查结果为阳性者可避免接受SLNB，直接接受ALND，该方案降低了治疗费用，同时简化了诊断程序。另外，由于前哨淋巴结（SLN）内的肿瘤浸润程度与SLNB的可靠性存在相关性，剔除上述病例可能有助于提高SLNB的可靠性。
我院的研究结果显示，FNAC的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值及阴性预测值分别为75.4%、100%、80.4%、100%和50.9%，可准确预测75.4%患者的腋窝转移，从而避免SLNB。此外，北京大学临床肿瘤学院的研究结果显示，在395例超声提示腋窝淋巴结异常的病例中，临床查体阴性患者、阳性患者分别有136例和259例，两类患者的FNAC敏感性分别为47.79%和81.85%。
新辅助治疗与SLNB的先后次序
新辅助化疗可使近1/3腋窝转移阳性淋巴结变为阴性，新辅助化疗后行SLNB可使近1/3的患者避免接受ALND。但是，由于大家担心化疗后转移淋巴结造成淋巴管阻塞或发生纤维化，可能改变原有淋巴引流途径从而影响准确性，因此对于SLNB是否适用于新辅助化疗后的乳腺癌患者仍存在争议。一项荟萃分析结果显示，新辅助化疗后SLNB的成功率为90%，敏感性为88%。
新辅助化疗前行SLNB有利于评估风险，具有较高的可靠性，但新辅助化疗后淋巴结病理完全缓解的患者也失去采用SLNB替代ALND的机会。一项分析SLNB和新辅助化疗先后次序的研究纳入117例乳腺癌患者，第一组患者接受新辅助化疗后SLNB、后接受常规ALND治疗（31例），第二组患者接受SLNB后新辅助化疗、后接受常规ALND治疗（58例），第三组患者则是接受SLNB后新辅助化疗、后仅SLN阳性者接受ALND治疗（28例）。该研究结果显示，三组患者的SLNB成功率分别为87%、97%和100%，第一组和第二组的假阴性率分别为15.8%和0。
微小转移灶的诊断和预后意义
诊断
理论上，每2 mm的SLN组织切10个层面对SLN微转移的诊断是足够的，而每2 mm的SLN组织切200个层面对发现10 μm的肿瘤细胞是足够的，但这些在实际工作中是不可能的。
美国病理学会（CAP）推荐，对每个2 mm厚的SLN组织作三水平逐层切片，不推荐常规进行免疫组化（IHC）检查。欧洲乳腺病理工作组（EWGBSP）则推荐，每隔200 μm进行连续切片，并常规进行IHC，以便发现微小转移灶。我院的研究显示，无论是否联合IHC检查，连续切片诊断SLN微转移的最佳间距均为200 μm。
目前国内SLN病理诊断的主要问题包括连续切片工作量大，无收费标准，难以常规开展以及病理诊断标准不统一。美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）对于微转移和孤立肿瘤细胞（ITC）的定义存在争议，目前尚未统一。AJCC对微转移和ITC的定义只包括定量依据，即当转移灶最大径介于0.2 mm~2.0 mm之间时为微转移，转移灶最大径≤0.2 mm时为ITC。而UICC对于二者的定义则包括定性和定量两方面依据，ITC的诊断要满足以下条件，即转移灶的最大径≤0.2 mm、无恶性增殖倾向或间质反应、位于淋巴窦内，以上条件缺一不可。换句话说，虽然转移灶≤0.2 mm，但位于淋巴结实质内，或者存在恶性增殖倾向或间质反应，UICC仍将其定义为微转移，而不是ITC。
此外，当前最具争议的问题包括多个转移灶的判定，解剖微部位（淋巴结实质、被膜下淋巴窦、淋巴结周围组织），小叶癌转移的分布方式及临界性病变的归属。针对上述问题，Turner提出了新的诊断标准，此标准是基于最大肿瘤细胞簇的大小制订的，而不考虑转移灶的解剖、单个细胞和肿瘤细胞簇的数目。后来，EWGBSP给出了截然不同的诊断标准。目前，中国的病理专家更倾向于EWGBSP标准，并结合Turner标准和中国国情对其进行了修订，制订出SLN微小转移灶中国病理专家共识（见表）。
预后
美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐，对SLN大体转移和微转移者行ALND，对不需进一步预后资料的微转移患者也可选择腋窝放疗替代ALND，对ITC则按腋窝淋巴结阴性者处理。但目前国际上对微转移和ITC的处理仍有较多争议。在2009年St.Gallen会议的讨论中，当存在SLN微转移或ITC时，69%的专家不同意对所有患者避免ALND，但对有选择者，92%的专家认为可避免ALND。对25项研究的荟萃分析显示，SLN微转移时非前哨淋巴结发生转移的几率为10%~15%。还有分析显示，12项共包括7262例患者的研究支持微转移的预后意义，9项共包括1927例患者的研究则认为微转移没有预后意义。对于ITC，国际上大部分机构倾向于不行ALND，仅给予密切随访。但我院学者认为，对ITC的处理等同于微转移，即行ALND。
MIRROR研究首次对微转移和ITC的预后意义进行了回顾性队列研究。研究对2628例预后较好的乳腺癌患者进行SLNB，并将其分为SLN阴性未接受辅助治疗组、ITC或微转移未接受辅助治疗组、ITC或微转移接受辅助治疗组。结果显示，第二组的5年无病生存（DFS）率显著低于第一组（76.7%对85.7%），复发风险显著增高；第三组5年DFS率显著高于第二组（86.3%对76.7%），复发风险显著降低。可见，对于未接受辅助治疗者，ITC及微转移都是独立的预后指标，ITC对预后的影响等同于微转移，ITC及微转移患者均可从辅助治疗中获益。目前，SLNB的发展远远超过了循证医学证据的相关支持，因此出现了很多争议问题。期待不久的将来这些问题得以解决，真正使患者从SLNB中获得更大的益处。
SLNB的学习曲线
有研究显示，单纯染料法行SLNB的成功率为85%，SLN的中位数目为1.58个，假阴性率为12.1%；而染料核素联合法的成功率为89%，SLN的中位数目为2.18个（P<0.05），假阴性率为5.9%（P<0.05）。另一项研究则显示，核素注射部位为乳晕下、乳晕周围、皮下和皮内的成功率分别为99.3%、95.6%、95.5%和97.4%，优于肿瘤周围注射（91.1%，P均<0.05）；假阴性率分别为8.3%、8.9%、6.6%和8.3%，与肿瘤周围相近（8.6%），证明SLN不仅仅是乳腺肿瘤的SLN, 而且是整个乳腺器官的SLN。
以上研究证实，SLNB具有较高的成功率和较低的假阴性率，但这建立在外科医师、病理学家和核医学医师密切协作及外科医师熟练掌握SLNB的基础上。美国乳腺外科医师学会的共识会建议，对SLN阴性患者在放弃ALND之前，外科医师须完成20例SLNB，以达到85%以上的成功率和5%以下的假阴性率。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCSG 001研究建议，外科医师须完成40例SLNB，对成功率和假阴性率的要求分别为95%和5%。目前，CBCSG 001b研究已经开展，旨在探究中国SLNB的学习曲线，以在中国更多医院推广SLNB。
SLNB的术中诊断
2005年第二届国际乳腺癌共识会推荐，使用快速冰冻切片（FS）和印片细胞学（TIC）作为SLN术中诊断的检测方法。FS检测的组织量少，当存在微转移时容易漏诊。
范德弗兰德（Van de Vrande）报告，FS的敏感性为71.6%，其对微转移和大体转移的敏感性分别为61.1%和84.0%。TIC诊断的主观性较强，假阴性与微转移及原发肿瘤浸润性小叶癌类型相关，而假阳性与活跃的内皮细胞和上皮样细胞有关。一项荟萃分析显示，TIC的敏感性为63%，其对微转移和大体转移的敏感性分别为22%和81%。因此，部分微转移者不得不通过二次手术来进行完整的腋淋巴结清除。
GeneSearchTM BLN Assay基于实时反转录聚合酶链反应（RT-PCR）原理，通过测定乳腺球蛋白（MG）和角蛋白19（CK-19），可快速检测SLN组织中＞0.2 mm的转移灶。目前，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的CBCSG-001a研究已经结束。全国6家医院共入组546例患者，但部分患者违背试验方案，在数据统计分析中予以剔除，有效病例共441例。与术后常规病理比较，BLN Assay的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为88%、93%、83%和95%，与国际上其他研究的结果相似。转移灶大小与MG和CK-19的循环阈值存在负相关性（k=-0.77）。BLN Assay检测快速，易于操作，与常规病理比较具有较高的准确性，可作为前哨淋巴结术中诊断的首选，适合在中国进行推广。
