PLD挑战复发性卵巢癌标准化疗方案
2010-05-25 抗癌健康网
专注健康 关爱生命
CALYPSO研究主要结果
1. 在铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者中，聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星（PLD，楷莱）-卡铂联合方案可使疾病复发的风险显著下降18%，表明该方案在无进展生存（PFS）获益方面不仅不劣于标准的紫杉醇-卡铂联合治疗方案，甚至疗效优于后者。
2. 在不良反应方面，PLD-卡铂联合方案的严重不良反应（如卡铂超敏反应）、脱发和长期持续的神经毒性反应发生率均显著低于紫杉醇-卡铂联合方案。
研究背景
PLD联合铂类方案的合理性已获验证
尽管一线治疗有效，但多数晚期卵巢癌患者仍可能复发。对复发性卵巢癌患者该采取何种治疗策略，主要取决于之前的铂类药物为基础的治疗至疾病复发的时间：6个月内复发提示患者对铂类药物耐药；6个月以上复发者则为铂类药物敏感的患者。
对于铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者，目前的标准治疗方案是铂类与紫杉醇联合化疗。但该方案存在神经毒性的蓄积风险，因此其他的联合方案正在探索之中。已有研究提示， PLD是联合方案的合理药物选择。在对铂类药物敏感的人群中开展的大型随机对照研究已显示，PLD治疗复发性卵巢癌的疗效及副反应综合表现占有明显优势，患者的PFS和总生存（OS）期均获显著改善。2007年发表在《肿瘤学年鉴》上的一项Ⅱ期临床研究也进一步证实了卡铂与PLD联合方案的安全性和有效性。
方案设计
PLD联合卡铂与紫杉醇联合卡铂的非劣效性比较
CALYPSO研究是一项开放标签的国际Ⅲ期随机临床研究，入选标准为：年龄≥18岁的晚期卵巢癌患者；组织学诊断为卵巢癌、输卵管癌及卵巢外腹膜原发性浆液性腺癌；在接受一线或二线以铂类药物为基础的化疗后疾病复发（>6个月）；之前接受过紫杉醇类药物治疗；为可测量（RECIST标准）疾病或CA125可评价（GCIG 标准）疾病或经组织学证实为疾病复发；ECOG（体力状态）评分≤2分。该研究自2005年4月至2007年9月共纳入奥地利、澳大利亚、比利时、加拿大、丹麦、芬兰、法国、德国、意大利、新西兰、沙特阿拉伯、西班牙、瑞典、瑞士和土耳其15个国家的976例患者，是迄今为止该领域最大规模的国际Ⅲ期临床研究。
研究者将974例患者随机分入试验组或对照组：试验组入组466例患者，其中位年龄为60.5岁，治疗方案为PLD 30 mg/m2 IV d1、卡铂 AUC 5 d1，28天为1个疗程，共6个疗程， 85%的患者完成了6个周期治疗；对照组入组508例患者，其中位年龄为61岁，采用标准的晚期卵巢癌化疗方案，即紫杉醇 175 mg/m2 IV d1、卡铂AUC 5 d1，21天为1个疗程，共6个疗程，78%的患者完成了6个周期治疗。
研究以PFS为主要终点，以OS、治疗毒性和生活质量等为次要终点。
研究结果
PLD联合卡铂可显著延长PFS、并减少不良反应发生率
在本届会议上，研究者公布了该研究中位随访22个月的结果：试验组患者的PFS期显著长于对照组（11.3个月对9.4个月，HR=0.821，95%CI：0.72~0.94，P=0.005，图1）。
其间共发生322例死亡（33%），死亡或疾病进展共824例（85%），目前OS数据尚不成熟。
在毒性方面(表1)，试验组和标准治疗组患者2级神经病变的发生率分别为4%和24%（P<0.001），3级神经病变的发生率分别为1%和4%（P<0.001）。试验组出现2级脱发的比例显著低于标准治疗组（7%对84%，P<0.001），早期中止治疗的比例亦显著较低（15%对22%，P<0.001），其中因治疗毒性早期中止治疗的比例分别为6%对15%（P<0.001）。
此外，试验组与卡铂相关的超敏反应事件较少，两组2级超敏反应的发生率分别为3%对10%（P<0.001），3~5级超敏反应的发生率分别为2%和9%（P<0.001）。主要研究者Pujade-
Lauraine教授认为，这一意外发现具有重要的临床意义，因为在临床应用卡铂治疗时，经常会有很高的超敏反应发生率，但当与PLD联用时，这些事件较与紫杉醇联用显著减少。
在血液学毒性方面，试验组发生4级中性粒细胞减少症的比例显著低于对照组（4%对22%，P<0.01），但血小板减少症的发生率显著增高（16%对6%，P<0.01）。
图1 CALYPSO研究显示卡铂-PLD方案可显著延长PFS
表1 CALYPSO研究实验组与对照组毒性反应发生率
PLD优势分析
PLD在体内存留时间更长作用于癌细胞的针对性更强
PLD为何具有如此的优势，分析其成分和结构可知，其主要的药物成分——多柔比星具有阻止DNA复制、抑制蛋白质合成、抑制拓扑异构酶Ⅱ、形成氧自由基等多重作用。而包裹在多柔比星周围的脂质体，不但可以增强药物的渗透性，还可降低药物清除率，从而允许药物在体内存留更长的时间，因此在到达癌细胞时具有更大的化疗剂量。Pujade-
Lauraine教授认为，也正是因为PLD的这一特性，使得该药的副作用相较标准治疗更为轻微，因为它在进入体内后主要积聚在肿瘤细胞内，而不是在健康组织中。
无独有偶，在本届ASCO年会上公布的另一项涉及820例新诊断晚期卵巢癌患者的研究——MITO-2研究，也证实了PLD联合卡铂具有更少的神经毒性和脱发等毒性反应。
小结
Pujade-Lauraine教授在总结中指出：“在CALYPSO研究中，相比现在标准的卡铂与紫杉醇联用方案，卡铂联合PLD方案显示出更佳的治疗指数（临床受益/风险比值），这一结果为卡铂联合PLD方案成为铂敏感的复发性卵巢癌治疗的优选方案提供了循证依据。我们相信，这些结果将可能改变临床实践。”
1. 在铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者中，聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星（PLD，楷莱）-卡铂联合方案可使疾病复发的风险显著下降18%，表明该方案在无进展生存（PFS）获益方面不仅不劣于标准的紫杉醇-卡铂联合治疗方案，甚至疗效优于后者。
2. 在不良反应方面，PLD-卡铂联合方案的严重不良反应（如卡铂超敏反应）、脱发和长期持续的神经毒性反应发生率均显著低于紫杉醇-卡铂联合方案。
研究背景
PLD联合铂类方案的合理性已获验证
尽管一线治疗有效，但多数晚期卵巢癌患者仍可能复发。对复发性卵巢癌患者该采取何种治疗策略，主要取决于之前的铂类药物为基础的治疗至疾病复发的时间：6个月内复发提示患者对铂类药物耐药；6个月以上复发者则为铂类药物敏感的患者。
对于铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者，目前的标准治疗方案是铂类与紫杉醇联合化疗。但该方案存在神经毒性的蓄积风险，因此其他的联合方案正在探索之中。已有研究提示， PLD是联合方案的合理药物选择。在对铂类药物敏感的人群中开展的大型随机对照研究已显示，PLD治疗复发性卵巢癌的疗效及副反应综合表现占有明显优势，患者的PFS和总生存（OS）期均获显著改善。2007年发表在《肿瘤学年鉴》上的一项Ⅱ期临床研究也进一步证实了卡铂与PLD联合方案的安全性和有效性。
方案设计
PLD联合卡铂与紫杉醇联合卡铂的非劣效性比较
CALYPSO研究是一项开放标签的国际Ⅲ期随机临床研究，入选标准为：年龄≥18岁的晚期卵巢癌患者；组织学诊断为卵巢癌、输卵管癌及卵巢外腹膜原发性浆液性腺癌；在接受一线或二线以铂类药物为基础的化疗后疾病复发（>6个月）；之前接受过紫杉醇类药物治疗；为可测量（RECIST标准）疾病或CA125可评价（GCIG 标准）疾病或经组织学证实为疾病复发；ECOG（体力状态）评分≤2分。该研究自2005年4月至2007年9月共纳入奥地利、澳大利亚、比利时、加拿大、丹麦、芬兰、法国、德国、意大利、新西兰、沙特阿拉伯、西班牙、瑞典、瑞士和土耳其15个国家的976例患者，是迄今为止该领域最大规模的国际Ⅲ期临床研究。
研究者将974例患者随机分入试验组或对照组：试验组入组466例患者，其中位年龄为60.5岁，治疗方案为PLD 30 mg/m2 IV d1、卡铂 AUC 5 d1，28天为1个疗程，共6个疗程， 85%的患者完成了6个周期治疗；对照组入组508例患者，其中位年龄为61岁，采用标准的晚期卵巢癌化疗方案，即紫杉醇 175 mg/m2 IV d1、卡铂AUC 5 d1，21天为1个疗程，共6个疗程，78%的患者完成了6个周期治疗。
研究以PFS为主要终点，以OS、治疗毒性和生活质量等为次要终点。
研究结果
PLD联合卡铂可显著延长PFS、并减少不良反应发生率
在本届会议上，研究者公布了该研究中位随访22个月的结果：试验组患者的PFS期显著长于对照组（11.3个月对9.4个月，HR=0.821，95%CI：0.72~0.94，P=0.005，图1）。
其间共发生322例死亡（33%），死亡或疾病进展共824例（85%），目前OS数据尚不成熟。
在毒性方面(表1)，试验组和标准治疗组患者2级神经病变的发生率分别为4%和24%（P<0.001），3级神经病变的发生率分别为1%和4%（P<0.001）。试验组出现2级脱发的比例显著低于标准治疗组（7%对84%，P<0.001），早期中止治疗的比例亦显著较低（15%对22%，P<0.001），其中因治疗毒性早期中止治疗的比例分别为6%对15%（P<0.001）。
此外，试验组与卡铂相关的超敏反应事件较少，两组2级超敏反应的发生率分别为3%对10%（P<0.001），3~5级超敏反应的发生率分别为2%和9%（P<0.001）。主要研究者Pujade-
Lauraine教授认为，这一意外发现具有重要的临床意义，因为在临床应用卡铂治疗时，经常会有很高的超敏反应发生率，但当与PLD联用时，这些事件较与紫杉醇联用显著减少。
在血液学毒性方面，试验组发生4级中性粒细胞减少症的比例显著低于对照组（4%对22%，P<0.01），但血小板减少症的发生率显著增高（16%对6%，P<0.01）。
图1 CALYPSO研究显示卡铂-PLD方案可显著延长PFS
表1 CALYPSO研究实验组与对照组毒性反应发生率
PLD优势分析
PLD在体内存留时间更长作用于癌细胞的针对性更强
PLD为何具有如此的优势，分析其成分和结构可知，其主要的药物成分——多柔比星具有阻止DNA复制、抑制蛋白质合成、抑制拓扑异构酶Ⅱ、形成氧自由基等多重作用。而包裹在多柔比星周围的脂质体，不但可以增强药物的渗透性，还可降低药物清除率，从而允许药物在体内存留更长的时间，因此在到达癌细胞时具有更大的化疗剂量。Pujade-
Lauraine教授认为，也正是因为PLD的这一特性，使得该药的副作用相较标准治疗更为轻微，因为它在进入体内后主要积聚在肿瘤细胞内，而不是在健康组织中。
无独有偶，在本届ASCO年会上公布的另一项涉及820例新诊断晚期卵巢癌患者的研究——MITO-2研究，也证实了PLD联合卡铂具有更少的神经毒性和脱发等毒性反应。
小结
Pujade-Lauraine教授在总结中指出：“在CALYPSO研究中，相比现在标准的卡铂与紫杉醇联用方案，卡铂联合PLD方案显示出更佳的治疗指数（临床受益/风险比值），这一结果为卡铂联合PLD方案成为铂敏感的复发性卵巢癌治疗的优选方案提供了循证依据。我们相信，这些结果将可能改变临床实践。”
