耐药性卵巢癌治疗策略

　　肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物表现为无反应的状态，是卵巢癌化疗失败的中心环节。在细胞水平上，可将耐药性分为固有耐药性和获得性耐药性两种。获得性耐药性是卵巢癌耐药的主要原因。耐药性卵巢癌治疗的新策略主要分以下几类。

　　以解毒通路为基础的化疗

　　1. 耐药机制

　　在卵巢癌等多数恶性肿瘤中，谷胱甘肽S转移酶表达增强。许多抗肿瘤药物在体内主要通过产生活性氧及过氧化脂质来杀伤肿瘤细胞，而谷胱甘肽S转移酶可清除这些活性氧和过氧化脂质，干扰药物对肿瘤细胞的破坏作用，从而导致肿瘤细胞耐药。

　　2. 代表药物

　　Telcyta是一种依赖该途径的抗肿瘤药物，它的裂解产物可与谷胱甘肽S转移酶结合，抑制肿瘤细胞耐药，也可与肿瘤细胞的DNA、RNA和蛋白质发生反应，杀伤肿瘤细胞。

　　该药对正常细胞没有杀伤作用，毒副作用小。

　　最初，Telik等联合应用telcyta和铂类治疗耐药性卵巢癌，68%患者获得缓解。一项正在进行的多中心临床试验显示，telcyta单药治疗可使50%患者病情稳定，低剂量组和高剂量Telcyta治疗患者的缓解率分别为15%和19%。多项Ⅱ期临床试验研究显示，telcyta单独或与其他药物联合应用治疗卵巢癌的的疗效显著，目前该药已进入Ⅲ期临床试验阶段。

　　以凋亡通路为基础的化疗

　　1. 耐药机制

　　卵巢癌患者机体中的AKT和一系列刺激因素可以激活PI3K/AKT轴和NF-κB通路，抑制细胞凋亡，降低化疗药物的疗效。

　　2. 代表药物

　　17-AAG是一种代表性的增强细胞凋亡的抗肿瘤药物，它可以促进蛋白酶体降解错误折叠的热休克蛋白(Hsp)90，继而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。

　　PS341是另一种基于该通路的抗肿瘤药物，能可逆性抑制蛋白酶体的活性，影响NF-κB的激活，拮抗Bcl-2诱导的抗细胞凋亡效应，从而诱导肿瘤细胞凋亡，产生抗肿瘤效应。

　　目前，作为具有独特抗肿瘤作用的新药，17-AAG和PS341正被用于多种血液系统和实体肿瘤治疗的临床试验中。

　　以生长因子和信号转导通路为

　　基础的化疗

　　1. 作用机制

　　利用表皮生长因子的类似物，以表皮生长因子受体为靶点，发挥抗肿瘤作用。

　　2. 代表药物

　　吉非替尼和erlotinib均是FDA批准上市的该类抗肿瘤新药，它们单独或与其他药物联合，可用于铂类或紫杉醇类等耐药的卵巢癌的治疗，已进入Ⅱ期临床试验，但两药的单药应用疗效均不佳。

　　化疗药物敏感性和耐受性分析

　　1. 实验方法

　　现在国际上多方提出可应用化疗药物敏感性和耐受性分析实验来指导耐药性卵巢癌的治疗。该方法主要是分离卵巢癌患者的肿瘤细胞，在体外与化疗药物共同孵育，获得收集个体肿瘤细胞对各种化疗药物反应的信息，从而选择敏感药物进行治疗。

　　2. 临床实验

　　Gallion等对371例卵巢癌和腹膜癌患者进行了化疗药物敏感性和耐受性分析实验。根据测试结果，将患者分3组并分别给予敏感性药物、中度敏感性药物和耐受性药物进行治疗，最终135例患者接受了监测和随访。

　　结果显示，在肿瘤的进展风险方面，敏感性药物治疗组、中度敏感性药物治疗组和耐受性药物治疗组依次升高，而肿瘤的无进展期依次缩短。研究者认为，化疗药物敏感性和耐受性分析可用于卵巢癌患者肿瘤进展间隔期的时限预测，也为临床合理用药提供有益的指导，改善耐药性卵巢癌的治疗效果。

　　3. 优点及不足

　　美国纪念Sloan-Kettering癌症中心Aghajanian等认为，对于耐药性卵巢癌治疗的用药选择，传统上主要是根据医师的经验甚至是患者的喜好，利用该分析方法可合理的杜绝这种盲目行为，并降低毒性反应，延缓病情进展以及确定二线治疗药物，从而使患者获得更好的疗效。因此，化疗药物敏感性和耐受性分析，可考虑作为临床上的常规检测指标。

　　当然，这种分析方法尚未标准化，如未明确原发灶和转移灶肿瘤组织间、未经化疗和化疗后肿瘤组织间分析结果有何异同;临床医师主观上倾向于选择肿瘤体积大的患者取材进行分析，其预后相应也较差，但据此得出的结论尚不推及到非该类患者中。

　　总之，以上药物和方法给耐药性卵巢癌的治疗带来了新希望，相信随着新候选药物的涌现以及新方法的应用，耐药性卵巢癌的治疗前景会更加光明。