非小细胞肺癌治疗

   据2004年9月25日在南京举行的2004首届中国肺癌南北高峰论坛上卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料显示，肺癌已成为我国第一大癌症，且发病率及病死率增长最为迅速，是预后最差的恶性肿瘤之一。人口老龄化、农村城市化和城镇工业化进程的加剧，以及人类生活环境污染与破坏和人们不良的生活方式等因素，特别是我国吸烟人口数量的逐年增加，是肺癌发病呈抛物线式上升的主要因素。80%以上的肺癌患者到医院就诊时，已属于晚期，失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。然而在总的肺癌病例中，非小细胞肺癌约占80%，非小细胞肺癌（包括肺鳞癌，肺腺癌）。

                 非小细胞肺癌常规治疗

　手术治疗的目的是彻底切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织。

　　1.1 手术切除能力和手术能力的评估 这是肺癌外科治疗工作前准备的重要部分。（1）切除能力的基础是它的分期，需考虑到侵犯的器官、转移与否及其部位。X线检查是诊断肺癌最常用的重要手段。胸部X线透视观察膈肌运动情况，有助于判断膈神经是否被癌肿侵犯。标准断层摄片可显示中央型肺癌支气管阻塞情况，区别肿瘤与炎变的影像，清楚地显示肺癌块影和分叶状形态，肺门和纵隔淋巴结肿大情况，以及显示块影内有无钙化病变。CT对各种肺部病变具有很好的密度分辨能力，有助于识别病变的性质和明确有无钙化灶。CT扫描的范围须向下包括肝脏和肾上腺。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术（FDG-PET）在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，其特点是阴性预测值（NPV）高于阳性预测值（PPV）。无可争议地被推荐应用到肺癌的诊断实践中，而且在N、M分期中显示了重要的位置。但是，作为一项昂贵检查，目前在中国普及应用PET-CT作为肺癌分期的常规手段并不现实。低剂量螺旋CT扫描筛查技术的使用，使肺癌的早期诊断成为可能。（2）手术能力是病人的接受手术和继之的肺容积、肺功能减少的能力。术前检查对病人的全身状况进行评估，应包括:病人的肺功能、通气弥散检查、心功能、运动耐力检查等。由于许多肺癌病人吸烟，所以常有其它疾病和呼吸功能较差，在手术能力的临界范围，术前常规使用如雾化吸入等理疗清除气管分泌物有可能改善肺功能。

　　1.2 手术方式的制订 采用的切除方式依赖肿瘤的部位和大小，肺叶切除是切除完整的肺叶，段切除是切除支气管肺段，楔形切除用于小的周边肿瘤，楔形切除肺组织，袖状切除用于累及主支气管的肿瘤。不论何种手术方式，手术时因挤压、出血可促使癌细胞在局部种植或循血管、淋巴管扩展;同时，创伤可使免疫力暂时低下，这些均有利于转移的形成。故手术者应在掌握肺门支气管、血管等解剖学的基础上轻柔准确地运用锐法为主的分离并妥善缝扎结切断相关血管及支气管。

　　（1）手术是I  A 和I  B 期NSCLC病人的首选治疗。手术主张采用肺叶切除，次肺叶切除（楔形切除，肺段切除）只适用于肺功能不全患者。电视辅助胸腔镜手术治疗使术后疼痛较轻，但目前尚缺乏其可以替代常规手术治疗的充分证据。（2）II期NSCLC约占全部NSCLC的5%～10%，其病变范围颇为不一，包括T 1～2  N 1 或T 3 N 0 。N 1 淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术式，更推荐袖式肺叶切除。对于与胸壁相邻的肺肿瘤或确定邻近胸壁是否受侵，不能仅以胸部CT检查为准，而应该由手术探查来证实。除非能够确定不存在胸膜外浸润，对于T 3 （胸壁）NSCLC手术应扩大至壁层胸膜以外作胸壁整块切除;若T 3 （胸壁）肿瘤浸润未超越壁层胸膜，则胸膜外切除或胸壁整块切除的生存期相同。术间如果怀疑肿瘤浸润超越壁层胸膜，应避免将肿瘤与胸壁分离后再将原来肿瘤连接处的胸壁切除。（3）Ⅲ A 期NSCLC的治疗开胸术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移性病变时，若技术上能够将淋巴结和原发肿瘤完全切除，则按计划行肺切除以及纵隔淋巴结切除。每例接受肺切除术的肺癌患者均应行系统纵隔淋巴结取样或纵隔淋巴结清扫术。N 2 淋巴结转移的个数及其术后化疗周期数是影响Ⅲ A 期N 2 非小细胞肺癌预后的重要因素。（4）Ⅲ B 期NSCLC包括T 4 伴有任何N和M 0 ，或任何T伴有N 3 ，M 0 。仅极小部分T 4 N 0 M 0 患者适宜手术。对于伴有纵隔淋巴结转移的，手术效果和生活质量均较差。然而根据周华清 ［1］  等报道，对于浸润临近胸内器官无远处转移的通过扩大手术切除范围达到外科根治目的其效果比单纯进行放、化疗效果较好。（5）IV期NSCLC不适宜手术。

　　                     放  疗

　　放射治疗是局部杀伤癌肿病灶的一种手段。75%局部晚期NSCLC患者确诊时已丧失手术机会，主要采用以放射治疗为主的综合治疗或单纯放疗。单纯常规分割放射治疗的效果很不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3%～10%中位生存时间为6～11个月 ［2］  。根据恶性肿瘤在放疗过程中出现加速再增殖的新理论而提出的后程超分割放疗取得了令人满意的效果。Chen ［3］  认为由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。立体定向伽玛射线全身放射治疗系统（全身γ刀）采用伽玛射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量伽玛射线集中射于预照靶点，一次性、致死性的摧毁靶点内的组织，以达到外科手术切除或损毁的效果。治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小。其治疗肺癌可以使肿瘤局部得到准确的高剂量照射，近期疗效显著。

　　2.1 术前放疗 其可以清除手术区域以外的亚临床病变，如纵隔内的微小转移灶;减小肿瘤体积以及与相邻结构组织间之浸润，增加周围解剖的组织平面;削弱肿瘤细胞的活力，减少局部种植和远处转移之可能。其预期的益处是提高切除率和远期生存率。但是临床实践结果事与愿违，上述两目的皆未达到。所以术前放疗综合手术可以说没有使病人受益，临床上已不全为常规采用。

　　2.2 术中放疗 对象主要为估计切除不全的Ⅲ B 期NSCLC，目的期望提高全部手术切除率，降低局部复发。这是近年发展的在手术残留部位以电子线进行的一次性大剂量（15～25Gy）照射，手术伤口愈合后再行体外高能放疗。美国Sloan Kettering纪念医院的Hilaris BS等医师报道，在剖胸探查不能切除的肿瘤中植入医用放射性同位素（ 125  I， 222  Rn），已取得了满意的疗效。

　　2.3 术后放疗 对根治切除的Ⅰ～Ⅱ期非小细胞肺癌的患者术后放疗生存率有害无益，因此不宜常规采用。在Ⅲ期N 2 病例中继续试验研究。因为术后放疗在这些晚期病人中的作用。对于手术中癌肿组织未能全部切除或支气管断端残留癌浸润的病例可放置金属标记行放疗。术后放射治疗可提高生存率。

　　2.4 放疗期间的化学治疗 研究已发现化疗药物能够加强放疗的细胞毒作用。伴随放疗进行的化疗通过根除对放疗抵抗的细胞（S期细胞和乏氧细胞）来加强局部控制率，抑制了潜在的致死性损伤或亚致死性损伤的修复，或者加速细胞进入G 2 /M期（细胞在此期间对射线杀灭细胞的敏感性增加），从而增强了放疗的效应。在减少远处转移的同时也加强了局部控制。

                   化学治疗

　　抗癌药物有抑制癌细胞的生长繁殖和杀灭癌细胞的作用，临床上可以单独应用于晚期肺癌病例起姑息治疗作用以缓解症状。在更多的情况下是与手术或放射等疗法综合应用，防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。

　　3.1 化疗方法的改进 化疗是非小细胞肺癌多学科综合治疗的主要策略之一。根据美国的CALGB9633和加拿大的BR102项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是非小细胞肺癌完全性切除术后辅助化疗成功的重要关键因素。手术前新辅助化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率，并可改善III期NSCLC病人的长期生存率。Souquet等进行了大量临床研究并进行meta分析显示，化疗与最佳支持治疗相比能明显改善生存期及其生活质量。铂类在化疗中一直处于主导地位，铂类联合新的化疗药是目前治疗晚期NSCLC的首选方案。这些新的化疗药包括吉西他滨（gemcitabin）、长春瑞滨（vinorelbine）、紫杉醇注射液（paclitaxel）等及分别为GP、NP、PC方案 ［4］  。据文献报道，这些化疗方案比传统的常用方案CAP（CTX、ADM、PDD）方案、EP（VP-16、PDD）方案疗效要高，均可以作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案。吉西他滨具有细胞周期特异性，是抗代谢类抗癌药物，主要作用于DNA合成期（S期），在一定条件下，可以阻止G 1 期向S期进展，在体外细胞毒作用是剂量及时相均依赖。长春瑞滨其机制是阻滞微管蛋白的聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞生长停止于有丝分裂中期。紫杉醇注射液是干扰微管系统的分裂过程，阻止肿瘤细胞有丝分裂。对一线含铂方案化疗后进展又有合适行为状态的局部晚期或转移性NSCLC，推荐进行多西紫杉醇注射液的二线治疗;尽管最近在J Clin Oncol（2004，22:777）相继公布的两项大规模多中心的Ⅲ期随机对照研究均表明， 吉非替尼（Gefinitib）联合化疗并不能提高晚期非小细胞肺癌的疗效。但专家仍建议吉非替尼作为二线或三线治疗，单药用于铂类和紫杉醇注射液化疗后失败的非小细胞肺癌。

　　这些化疗方案的主要副作用为骨髓抑制、手足综合征、神经毒性。疗程过长会导致毒性积蓄，引起其他的治疗相关症状和体征。这使得非小细胞肺癌化疗的最适合疗程是目前一个十分突出的问题，资料显示，大多数病人经3～4个周期化疗后，再出现不断增长的治疗益处十分有限。美国临床肿瘤学会（ASCO）专家小组建议即使是化疗有效的病人，初始化疗也不应超过6个周期。目前认为:对那些选为联合化疗放疗的Ⅲ期不可切除的NSCLC病人，初始化疗持续时间为含铂方案不超过4个周期;对一线化疗无效Ⅳ期NSCLC的病人，化疗应停止在4个周期。对Ⅳ期NSCLC的病人，化疗不应超过6周期。非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者可采用四环素、顺铂、氟美西诺（胞必佳）3种药物胸腔灌注治疗与单纯联合化疗疗效相当但其骨髓抑制及肝肾损害较少。

　　3.2 生物治疗的进展 由于化疗和放疗缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。（1）基因治疗:就是将特定克隆基因片段导入肿瘤细胞，产生抑制或杀伤效应，以改变肿瘤细胞的行为或诱导肿瘤细胞的死亡。代表有单克隆抗体:何塞停（Herˉceptin）。综合Herceptin联合健择+顺铂化疗用于晚期NSCLC的治疗结果显示:Herceptin联合化疗对化疗疗效无明显增加，但在HER-2/neu（+++）的患者中，可能存在一定的益处。血管生成抑制剂:羟基它里宁，它是从华蟾素原料中分离并合成出能够靶向彻底杀死人体内肿瘤细胞和抑制肿瘤血管生成的单体成份。（2）免疫治疗:就是通过提高机体的免疫识别能力和免疫反应，解除免疫耐药或免疫抑制状态。主要为OK432（沙培林）、高聚金葡素、干扰素（IFN）、白细胞介素2、集落细胞刺激因子。随着日新月异的分子生物技术的发展，肺癌疫苗的主动特异性免疫治疗，成为了抗肺癌治疗有前景的治疗方法 ［5］  。新型疫苗试验已经获得肯定临床效果。但如何选择合适的治疗对象是下一步研究的方向。

　　3.3 中医中药具有驱除癌毒、消积定痛、软坚散结功效，以虚补、解毒祛痰、化瘀为主。具有抗癌、升白、提高免疫功能等作用，可以改善生存质量，延长生存期。同时其也属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期。同时临床还大量使用枸杞多糖、香菇多糖、云芝多糖等。目前对于人参皂甙、灵芝成分的研究较多。