非小细胞肺癌
2010-08-24 抗癌健康网
专注健康 关爱生命概述
英文名：Non-small-cell carcinoma ，同“肺小细胞癌”同义。
非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总敉的80-85%。
非小细胞肺癌的治疗要根据肺癌的临床分期来进行。对Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手术切除为主，淋巴转移显著者，于手术前可辅以化疗或放疗。
过去几十年对术后肺癌患者都常规化疗，现在发现术后化疗者的生存期与术后没有化疗者的生存期是一样的，也就是说术后化疗是无效的。过去对Ⅱ期和Ⅲa期患者，术后放疗已形成一种常规，现在研究发现，这会明显缩短患者生存期，是有害的。
经手术后，I期患者5年生存率约70%，II期5年生存率约50%，III期能做手术或不能手术化放疗联合治疗者5年生存率15-30%，而单纯放疗则为5-10%。对ⅢB期(已侵犯邻近重要脏器) Ⅳ期（已有远处转移）患者则无法手术治疗，此类病患可考虑接受化学药物或放射线治疗。 对于失去对手术机会的中晚期肺癌患者治疗的目标是，延长生存期，提高生存质量，尽量争取带瘤长期生存。
应注意的问题是：
1、患者身体过弱，年龄过大，采取放化疗应慎重；
2、如要化疗，化疗用药以两种为限，多用毒性会增加，寿命并未延长；化疗3-4个周期即可，更多周期可能无益；
3、采用新的抗癌化学药物，如泰素、泰索帝、健择、诺维本、开普拓，它们治疗效果更好，其副作用更少。患者存活期可望有所延长。
4、部分局部的晚期肺癌可进行放疗，特别是能精确定位的放疗，即三维适形放疗与适形调强放疗。这类放疗可在杀灭更多的肿瘤细胞的同时使正常组织受的损伤减少。有望延长生存期。
Ⅳ期患者1年生存率约40%，少数带瘤生存可持续数年，一般5年生存率仅为1-2%。
一线治疗
目前晚期NSCLC一线治疗领域已达成的共识是:
1. 两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。
2. 第三代新药方案优于老药方案。
3. 具有较佳PS评分的老年患者可安全地接受化疗。
4. 化疗的临床效益在PS 2的患者中仍不确定。
多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,新药两药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。在美国,晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位生存期为8~10个月,1年生存率为30%~35%,2年生存率约为10%~15%。
目前看来,应用化疗治疗晚期NSCLC已经达到了平台期,而为了进一步提高晚期NSCLC的治疗效果,多项随机临床试验评估了分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。在各种治疗肺癌的靶向药物中,EGFR抑制剂吉非替尼或Erlotinib联合化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究结果均为阴性,未证实化疗联合EGFR抑制剂可改善生存。
在2005年ASCO 和WCLC会议上报告的ECOG 4599研究比较了泰素/卡铂±贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效。该研究证实,贝伐单抗联合泰素/卡铂一线治疗非鳞型NSCLC较单纯泰素/卡铂化疗能显著提高客观缓解率(27% 对10%,P<0.0001)及无进展生存(6.4个月对4.5个月,P<0.0001),同时也显著延长患者生存时间,中位生存期分别为12.5个月对10.2个月(P=0.007,见表1)。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一项显示标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存的阳性研究,也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究,这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。因此EOCG推荐,对于没有禁忌证(有出血史、脑转移)的晚期非鳞型NSCLC患者,泰素/卡铂联合贝伐单抗可作为一线治疗的参照方案,美国NCCN也于去年修订了NSCLC治疗指南,将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗方案。
体力评分佳老年病人的一线治疗
大量临床研究表明,年龄超过70岁但PS评分佳的老年病人能成功接受联合化疗。
意大利研究组评估了长春瑞滨治疗老年NSCLC患者(中位年龄74岁)的疗效,其中PS 0~1分的患者占76%。结果显示,长春瑞滨组中位生存期和1年生存率均显著优于观察组。ECOG 5592研究也支持具有较佳PS评分的老年患者可接受以顺铂为基础的联合化疗。该研究的三组病人(顺铂/VP-16组、顺铂/大剂量泰素组及顺铂/小剂量泰素组)中均有10%~17%的患者年龄大于70岁,这部分患者的缓解率及无进展生存均与70岁以下患者相近。
ECOG 1594研究分层分析显示,年龄<70岁和≥70岁患者接受新药含铂方案治疗的缓解率、中位生存时间和1年生存率均无显著差异。CALGB9730研究比较了泰素/卡铂和泰素单药一线治疗晚期NSCLC的疗效,根据年龄进行分层分析发现,年龄大于70岁患者的生存时间与年龄小于70岁的病人相同。此外也有研究显示,具有较佳PS评分年龄超过80岁的患者仍能接受化疗。
体力评分差患者的一线治疗
在晚期NSCLC患者中,PS为2的病人占了相当大的比例,且被排除在临床试验之外。目前证据支持,化疗可以改善PS为2患者的疾病相关症状,且较不治疗可延长生存,然而与PS为0/1的患者相比,PS为2的患者总体预后仍很差。ECOG 1594研究、CALGB 9730研究、ECOG 1599研究以及SWOG 0027研究等均对PS为2的患者进行了分析。结果显示,此亚组患者中位生存期多为2~4个月,且具有相对较高的毒性发生率。分子靶向药物在此亚组人群中的角色值得探讨。
非小细胞癌的微创治疗——氩氦刀治疗
氩氦刀冷冻治疗术对于早期的小肿瘤，冷冻治疗可作为手术的替代治疗。对于晚期较大的肿瘤可作为姑息治疗，增强综合治疗的效果，可减少肿瘤负荷，减轻症状，提高生活质量，延长生存时间。
选用氩氦刀冷冻治疗的适应证：
不能或不愿手术患者的首选，不愿放化疗的患者或放化疗效果不好的患者的首选，复发、转移等中晚期患者的首选。
氩氦超冷刀适用于早期、中期和晚期各期实体肿瘤的治疗，尤其是那些不能手术切除的中晚期患者、或因年龄大身体虚弱等各种原因不愿手术肿瘤患者的首选；是不愿承受放化疗副作用或放化疗及介入治疗等治疗效果不好肿瘤患者的首选；也是复发、转移的中晚期肿瘤患者的首选。为了更好的使用该项技术解除患者痛苦，提高综合治疗效果，中国氩氦刀肿瘤治疗中心集中了胸外科、肝病研究中心、肝胆外科、肿瘤科、脑外科、泌尿外科、 CT 、 B 超、介入等科室强大的专家团队力量，采用氩氦超冷刀单独或联合基因治疗、介入、化疗、放疗、中药等综合性的最优化肿瘤治疗方案，成功治愈或有效延长了几百例不能手术中晚期恶性肿瘤患者的生命，减轻了患者痛苦，提高了生活质量，取得了突破性进展。2mm以上探针内自带温度传感器，可监测冷冻区域中心的温度。1.47mm探针内不带温度传感器，如需监测温度，可单独插入温度探针监测组织内的温度。监测到的温度变化、冷冻时间可在液晶显示屏显示为温度时间曲线，以便操作者及时了解冷冻过程。
手术时多数用局麻为主，治疗时一般在B超、CT、磁共振引导下进行穿刺，实时监测穿刺的全过程。手术方式有经皮穿刺，外科手术直视下穿刺，腔镜下穿刺。在CT或B超定位引导下将氩气刀准确穿刺进入肿瘤体内，然后首先启动氩气，可籍氩气在刀尖急速膨胀产生制冷作用，在15秒内将病变组织冷冻至零下140℃~170℃。持续15~20分钟后，关闭氩气，再启动氦气，又可籍氦气在刀尖急速膨胀，急速加热处于超低温状态的病变组织，可使病变组织温度从零下140℃上升至零上20℃~40℃从而施行快速热疗。持续3~5分钟之后，再重复一次以上治疗。此种冷热逆转疗法，对病变组织的摧毁尤为彻底。其降温及升温的速度、时间和温度，摧毁区域的尺寸与形状，可由B超或CT等实时监测，并由计算机精确设定和控制。更重要的是由于氩氦刀制冷或加热只局限在刀尖端，刀杆不会对穿刺路径上的组织产生冷热伤害。氩氦刀是目前唯一可进行微创经皮冷热治疗的仪器。
晚期非小细胞肺癌患者的生存期
意大利Bellaria医院Cappuzzo等报告，在接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表达胰岛素样生长因子受体1（IGFR-1）者生存期较长。[Ann Oncol 2006， 17（7）： 1120]
该研究共纳入了124例接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者，应用免疫组化法分析了其PTEN抑癌蛋白和IGFR-1的表达，以评估PTEN丢失与IGFR-1表达是否与吉非替尼原发性耐药相关。
39.0%（30/77例）的患者表达IGFR-1。IGFR-1表达与临床及生物学表现之间无显著相关性。IGFR-1阳性者与阴性者的治疗有效率和至进展时间均无显著性差异（分别为16.7%对12.8%和2.6个月对3.06个月），但前者的中位生存期显著长于后者（17.8个月对7.3个月，P=0.013）。多变量分析显示，IGFR-1阴性者的死亡危险显著增加（风险比=2.21，P=0.012）。
20.4%（19/93例）的患者存在PTEN丢失。PTEN丢失与否与临床及生物学表现之间无显著相关性。PTEN阳性者与阴性者的治疗有效率、至进展时间和生存期均没有显著性差异。
该研究没有发现IGFR-1表达和PTEN丢失与吉非替尼原发性耐药之间具有相关性。至于这两个标志物是否与获得性耐药相关，以及IGFR-1是否可以作为未接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗者的预后因素，需更多研究来给出答案。
英文名：Non-small-cell carcinoma ，同“肺小细胞癌”同义。
非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总敉的80-85%。
非小细胞肺癌的治疗要根据肺癌的临床分期来进行。对Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手术切除为主，淋巴转移显著者，于手术前可辅以化疗或放疗。
过去几十年对术后肺癌患者都常规化疗，现在发现术后化疗者的生存期与术后没有化疗者的生存期是一样的，也就是说术后化疗是无效的。过去对Ⅱ期和Ⅲa期患者，术后放疗已形成一种常规，现在研究发现，这会明显缩短患者生存期，是有害的。
经手术后，I期患者5年生存率约70%，II期5年生存率约50%，III期能做手术或不能手术化放疗联合治疗者5年生存率15-30%，而单纯放疗则为5-10%。对ⅢB期(已侵犯邻近重要脏器) Ⅳ期（已有远处转移）患者则无法手术治疗，此类病患可考虑接受化学药物或放射线治疗。 对于失去对手术机会的中晚期肺癌患者治疗的目标是，延长生存期，提高生存质量，尽量争取带瘤长期生存。
应注意的问题是：
1、患者身体过弱，年龄过大，采取放化疗应慎重；
2、如要化疗，化疗用药以两种为限，多用毒性会增加，寿命并未延长；化疗3-4个周期即可，更多周期可能无益；
3、采用新的抗癌化学药物，如泰素、泰索帝、健择、诺维本、开普拓，它们治疗效果更好，其副作用更少。患者存活期可望有所延长。
4、部分局部的晚期肺癌可进行放疗，特别是能精确定位的放疗，即三维适形放疗与适形调强放疗。这类放疗可在杀灭更多的肿瘤细胞的同时使正常组织受的损伤减少。有望延长生存期。
Ⅳ期患者1年生存率约40%，少数带瘤生存可持续数年，一般5年生存率仅为1-2%。
一线治疗
目前晚期NSCLC一线治疗领域已达成的共识是:
1. 两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。
2. 第三代新药方案优于老药方案。
3. 具有较佳PS评分的老年患者可安全地接受化疗。
4. 化疗的临床效益在PS 2的患者中仍不确定。
多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,新药两药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。在美国,晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位生存期为8~10个月,1年生存率为30%~35%,2年生存率约为10%~15%。
目前看来,应用化疗治疗晚期NSCLC已经达到了平台期,而为了进一步提高晚期NSCLC的治疗效果,多项随机临床试验评估了分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。在各种治疗肺癌的靶向药物中,EGFR抑制剂吉非替尼或Erlotinib联合化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究结果均为阴性,未证实化疗联合EGFR抑制剂可改善生存。
在2005年ASCO 和WCLC会议上报告的ECOG 4599研究比较了泰素/卡铂±贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效。该研究证实,贝伐单抗联合泰素/卡铂一线治疗非鳞型NSCLC较单纯泰素/卡铂化疗能显著提高客观缓解率(27% 对10%,P<0.0001)及无进展生存(6.4个月对4.5个月,P<0.0001),同时也显著延长患者生存时间,中位生存期分别为12.5个月对10.2个月(P=0.007,见表1)。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一项显示标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存的阳性研究,也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究,这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。因此EOCG推荐,对于没有禁忌证(有出血史、脑转移)的晚期非鳞型NSCLC患者,泰素/卡铂联合贝伐单抗可作为一线治疗的参照方案,美国NCCN也于去年修订了NSCLC治疗指南,将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗方案。
体力评分佳老年病人的一线治疗
大量临床研究表明,年龄超过70岁但PS评分佳的老年病人能成功接受联合化疗。
意大利研究组评估了长春瑞滨治疗老年NSCLC患者(中位年龄74岁)的疗效,其中PS 0~1分的患者占76%。结果显示,长春瑞滨组中位生存期和1年生存率均显著优于观察组。ECOG 5592研究也支持具有较佳PS评分的老年患者可接受以顺铂为基础的联合化疗。该研究的三组病人(顺铂/VP-16组、顺铂/大剂量泰素组及顺铂/小剂量泰素组)中均有10%~17%的患者年龄大于70岁,这部分患者的缓解率及无进展生存均与70岁以下患者相近。
ECOG 1594研究分层分析显示,年龄<70岁和≥70岁患者接受新药含铂方案治疗的缓解率、中位生存时间和1年生存率均无显著差异。CALGB9730研究比较了泰素/卡铂和泰素单药一线治疗晚期NSCLC的疗效,根据年龄进行分层分析发现,年龄大于70岁患者的生存时间与年龄小于70岁的病人相同。此外也有研究显示,具有较佳PS评分年龄超过80岁的患者仍能接受化疗。
体力评分差患者的一线治疗
在晚期NSCLC患者中,PS为2的病人占了相当大的比例,且被排除在临床试验之外。目前证据支持,化疗可以改善PS为2患者的疾病相关症状,且较不治疗可延长生存,然而与PS为0/1的患者相比,PS为2的患者总体预后仍很差。ECOG 1594研究、CALGB 9730研究、ECOG 1599研究以及SWOG 0027研究等均对PS为2的患者进行了分析。结果显示,此亚组患者中位生存期多为2~4个月,且具有相对较高的毒性发生率。分子靶向药物在此亚组人群中的角色值得探讨。
非小细胞癌的微创治疗——氩氦刀治疗
氩氦刀冷冻治疗术对于早期的小肿瘤，冷冻治疗可作为手术的替代治疗。对于晚期较大的肿瘤可作为姑息治疗，增强综合治疗的效果，可减少肿瘤负荷，减轻症状，提高生活质量，延长生存时间。
选用氩氦刀冷冻治疗的适应证：
不能或不愿手术患者的首选，不愿放化疗的患者或放化疗效果不好的患者的首选，复发、转移等中晚期患者的首选。
氩氦超冷刀适用于早期、中期和晚期各期实体肿瘤的治疗，尤其是那些不能手术切除的中晚期患者、或因年龄大身体虚弱等各种原因不愿手术肿瘤患者的首选；是不愿承受放化疗副作用或放化疗及介入治疗等治疗效果不好肿瘤患者的首选；也是复发、转移的中晚期肿瘤患者的首选。为了更好的使用该项技术解除患者痛苦，提高综合治疗效果，中国氩氦刀肿瘤治疗中心集中了胸外科、肝病研究中心、肝胆外科、肿瘤科、脑外科、泌尿外科、 CT 、 B 超、介入等科室强大的专家团队力量，采用氩氦超冷刀单独或联合基因治疗、介入、化疗、放疗、中药等综合性的最优化肿瘤治疗方案，成功治愈或有效延长了几百例不能手术中晚期恶性肿瘤患者的生命，减轻了患者痛苦，提高了生活质量，取得了突破性进展。2mm以上探针内自带温度传感器，可监测冷冻区域中心的温度。1.47mm探针内不带温度传感器，如需监测温度，可单独插入温度探针监测组织内的温度。监测到的温度变化、冷冻时间可在液晶显示屏显示为温度时间曲线，以便操作者及时了解冷冻过程。
手术时多数用局麻为主，治疗时一般在B超、CT、磁共振引导下进行穿刺，实时监测穿刺的全过程。手术方式有经皮穿刺，外科手术直视下穿刺，腔镜下穿刺。在CT或B超定位引导下将氩气刀准确穿刺进入肿瘤体内，然后首先启动氩气，可籍氩气在刀尖急速膨胀产生制冷作用，在15秒内将病变组织冷冻至零下140℃~170℃。持续15~20分钟后，关闭氩气，再启动氦气，又可籍氦气在刀尖急速膨胀，急速加热处于超低温状态的病变组织，可使病变组织温度从零下140℃上升至零上20℃~40℃从而施行快速热疗。持续3~5分钟之后，再重复一次以上治疗。此种冷热逆转疗法，对病变组织的摧毁尤为彻底。其降温及升温的速度、时间和温度，摧毁区域的尺寸与形状，可由B超或CT等实时监测，并由计算机精确设定和控制。更重要的是由于氩氦刀制冷或加热只局限在刀尖端，刀杆不会对穿刺路径上的组织产生冷热伤害。氩氦刀是目前唯一可进行微创经皮冷热治疗的仪器。
晚期非小细胞肺癌患者的生存期
意大利Bellaria医院Cappuzzo等报告，在接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表达胰岛素样生长因子受体1（IGFR-1）者生存期较长。[Ann Oncol 2006， 17（7）： 1120]
该研究共纳入了124例接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者，应用免疫组化法分析了其PTEN抑癌蛋白和IGFR-1的表达，以评估PTEN丢失与IGFR-1表达是否与吉非替尼原发性耐药相关。
39.0%（30/77例）的患者表达IGFR-1。IGFR-1表达与临床及生物学表现之间无显著相关性。IGFR-1阳性者与阴性者的治疗有效率和至进展时间均无显著性差异（分别为16.7%对12.8%和2.6个月对3.06个月），但前者的中位生存期显著长于后者（17.8个月对7.3个月，P=0.013）。多变量分析显示，IGFR-1阴性者的死亡危险显著增加（风险比=2.21，P=0.012）。
20.4%（19/93例）的患者存在PTEN丢失。PTEN丢失与否与临床及生物学表现之间无显著相关性。PTEN阳性者与阴性者的治疗有效率、至进展时间和生存期均没有显著性差异。
该研究没有发现IGFR-1表达和PTEN丢失与吉非替尼原发性耐药之间具有相关性。至于这两个标志物是否与获得性耐药相关，以及IGFR-1是否可以作为未接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗者的预后因素，需更多研究来给出答案。
