靶向治疗肾癌

 

 

一、靶向治疗肾癌概述：

 

随着科学技术的不断发展，医学上对肾癌的遗传学和生物学已有了新的突破，随着对肿瘤细胞信号传导途径的研究不断深入,针对肿瘤特异性分子靶点设计的治疗方案具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点.

 

二、靶向治疗肾癌

 

1、靶向药物的单药应用

 

索拉非尼

 

有关索拉非尼的研究热点集中于联合治疗方案，如联合化疗、白介素（IL）-2、IL-21、依维莫司等，其中以索拉非尼联合吉西他滨和卡培他滨一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的Ⅱ期临床研究（SOGUG-02-06试验）较为引人瞩目。该研究纳入40例mRCC患者，给予索拉非尼（400 mg bid）+卡培他滨+吉西他滨联合治疗，21天为1个疗程，连续6个疗程后，以索拉非尼400 mg bid进行维持治疗。

 

结果显示，患者的中位无进展生存（PFS）期为10.32个月，总有效率（RR）为47.22%。最常见的3级以上毒性反应是手足皮肤反应（27.8%），其次为疲乏无力（16.7%）和中性粒细胞减少（13.9%）。该临床研究的初步结果优于先前的吉西他滨和卡培他滨治疗肾细胞癌（RCC）的结果（PFS 5~8个月，RR 8%~16%）及索拉非尼单药治疗的结果（PFS 6~8个月，RR 5%~24%）。

 

舒尼替尼

 

有关舒尼替尼的研究主要集中于疗效相关因素研究。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的一项国际Ⅲ期临床研究分析了与接受舒尼替尼治疗者总生存（OS）相关的预后因素。

 

其多变量分析结果显示，血钙浓度较低（P<0.0001）、诊断至治疗间隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脱氢酶水平较低（P=0.0008）、血红蛋白浓度较高（P=0.0013）、ECOG行为状态（PS）评分为0（P=0.0021）、无骨转移（P=0.0251）的患者，其OS期较长。此外，韩国学者的研究结果也证实了舒尼替尼治疗mRCC的临床疗效与种族无关。

 

贝伐单抗联合IFN-α

 

贝伐单抗联合IFN-α一线治疗RCC的作用已被两项大型的Ⅲ期临床试验所证实，近期又公布了欧洲AVOREN研究的最终结果。该研究纳入649例转移或无法切除的复发肾细胞癌患者，将其随机分为两组，分别给予IFN（900 MIU 1周2次）+贝伐单抗（10 mg/kg 2周1次）或安慰剂治疗。

 

结果显示，联合治疗组的PFS显著长于对照组（10.2个月对5.5个月，P=0.0001），两组客观RR分别为 31%和12%，OS分别为22.9个月和20.6个月。疾病进展后两组接受二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗者的OS分别为38.6个月和 33.2个月。

 

上述结果也在美国CALJB 90206研究中得到证实。该研究纳入732例晚期肾细胞癌患者，分别接受贝伐单抗联合IFN或IFN单药治疗，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为8.5个月和5.2个月，OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示，两组MSKCC评分为低危的患者OS分别为32.5个月和33.5个月，中危患者为17.7个月和16.1个月，高危患者为8.4个月和4.9个月。贝伐单抗联合IFN-α显著改善了RR和PFS，且OS有延长趋势，但未达到统计学差异。

 

上述两项临床研究的PFS（10.2个月与8.5个月）之所以存在差异，是因为前一试验是双盲、随机试验，而后者是开放、合作试验。此外在美国由于受舒尼替尼和索拉非尼二线治疗的影响，CALGB 90206试验中的很多患者提前终止了IFN治疗，且该试验还包括肾癌原发灶未切除、非透明细胞癌和蛋白尿的患者。总之，上述两项研究的结果表明，贝伐单抗联合IFN仍是目前mRCC的一线治疗方案。

 

依维莫司

 

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，近期已被《美国国立综合癌症网路（NCCN）肾癌临床实践指南》推荐作为血管内皮细胞生长因子（VEGF）/ TKI失败后的二线治疗药物，舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗治疗无效的患者都可以换用依维莫司。国外一项多中心Ⅲ期试验共纳入410例患者，按2：1的比例随机分为口服依维莫司（10 mg qd，28天为1疗程）+最佳支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组。

 

结果显示，治疗组部分缓解（PR）者为3例（1%），疾病稳定（SD）者为171例（63%），而安慰剂组无PR，SD者为44例（32%），两组的临床获益率分别为64%和32%，治疗组显著延长了中位PFS（4.0个月对1.9个月）。不良反应主要为血液学毒性及生化异常、黏膜炎和疲乏等。

 

阿西替尼

 

一项Ⅱ期临床研究评价了以抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3的阿西替尼作为二线治疗肾细胞癌的有效性。该研究纳入58例既往经细胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治疗失败的患者，给予阿西替尼治疗。结果显示，RR为22.4%，中位PFS为7.1个月。其Ⅲ期临床研究正在进行中。

 

Pazopanib

 

Pazopanib是一种口服的多激酶抑制剂及抗血管生成的小分子靶向药物，该药在Ⅲ期双盲临床研究中取得了与舒尼替尼相媲美的疗效。

 

这项研究共纳入435例患者（203例为细胞因子治疗失败的患者），其中290例接受pazopanib治疗，145例接受安慰剂治疗。

 

结果显示，Pazopanib治疗组的RR为30%，PFS显著长于对照组（9.2个月对4.2个月，P<0.00001），不良反应主要是高血压（40%）、腹泻（52%）等，患者耐受性良好。OS数据尚待进一步的随访。

 

AV-951和Bay 73-4506

 

另外两种新药——AV-951、Bay 73-4506在mRCC患者的一线治疗中有较好的疗效。AV-951是VEGFR 1、2、3激酶抑制剂，在一项纳入272例mRCC患者的研究中，RR为27.2%，疾病控制率为88%，最常见的不良反应为高血压（42%）。

 

Bay 73-4506是另一种多激酶抑制剂（包括VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK等），其一线治疗mRCC的Ⅱ期研究共纳入49例患者，在33例可评价疗效的患者中，PR为27%，SD为 42%。两项研究的PFS及OS均待进一步的随访。

 

Perifosine和ABT-869

 

对于TKI或抗VEGF治疗失败的患者，给予perifosine、ABT-869等新药治疗取得了令人鼓舞的结果。

 

Perifosine主要抑制AKT、MAPK和JNK，其Ⅱ期临床研究纳入一线VEGFR抑制剂治疗失败的46例mRCC患者（透明细胞癌37例），其中44例可评价疗效。结果显示，PR为5%，SD（稳定＞12周）为43%。该研究的重要意义在于，对于VEGFR及mTOR治疗失败的患者，目前仍有7/14例在接受perifosine治疗。

 

ABT-869是一种口服VEGF及血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶抑制剂，一项纳入53例舒尼替尼治疗失败的患者的研究显示，接受ABT-869治疗后PR为18.1%，SD为54.5%，中位至疾病进展时间为4.9个月。GSK 1363089是一种小分子MET和VEGFR2抑制剂，在一项Ⅱ期临床研究中也显示了较好的疗效。

 

2、靶向药物的联合使用

 

靶向药物的治疗靶点各不相同，强强联合能否取得1+1>2的效果呢？此次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的研究结果令人振奋，TKI或抗VEGF药物与mTOR抑制剂联合均取得了较好的疗效，且毒性反应在可耐受范围。

 

贝伐单抗联合西罗莫司（贝伐单抗10 mg/kg，每2周1次，西罗莫司25 mg，1周1次）治疗35例mRCC患者中，25例可评价疗效，PR为16%，SD为72%，在TKI治疗失败的患者中，临床获益率仍有88%，进一步的生存数据将在近期揭晓。

 

在RAD-001（剂量分为两组，分别为2.5 mg及5 mg）联合索拉非尼治疗15例mRCC患者的Ⅰ期临床研究中，13例可评价疗效，3例PR，6例SD。一项Ⅱ期5 mg剂量水平的联合用药研究即将进行。