黑色素瘤的免疫治疗研究

                                                          

1．IFN-α不被推荐作为Ⅳ期黑色素瘤的单药治疗

 

用IFN-α单药治疗黑色素瘤，虽然已经评价过其治疗价值，但主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-α联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-α单药治疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-α通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。随着对黑色素瘤生物学、免疫学以及肿瘤微环境的了解， IFN-α治疗的剂量以及时间顺序有可能出现新的调整，使IFN-α的应用更加合理。黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-α的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。

2．高剂量白介素-2（IL-2）仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择之一

大多数公开发表的有关高剂量IL-2临床试验（600,000-720,000IU/kg 静脉 每8小时，共14次，休息9天后重复）的研究数据(45），均报道其在治疗期间具有较大的毒副作用，需要住院治疗。按照这样的剂量强度水平治疗后，客观有效率可以达到20%，同时约半数的有效患者能够持续完全缓解最长达5年。

虽然高剂量IL-2治疗得到的持续完全缓解率要高于其他单药或者联合方案，但目前最重要的问题是如何在高剂量IL-2治疗之前，就能够预测是哪些患者有可能从这一治疗中获益。

由于低剂量IL-2方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者获益，因而，也不适宜推荐低剂量IL-2方案作为Ⅳ期黑色素患者的治疗。

3. 树突状细胞（ DC）疫苗可尝试

树突状细胞疫苗能够将黑色素瘤抗原递呈给初始型T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项I/IIa临床试验回顾了1999.3-2005.2入组的70例晚期黑色素瘤患者连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至2006.12，中位OS为46m，尚存活15例，其中5例CR，2例PR，8例带瘤存活。Dillman等人报道，55例晚期恶黑患者平均接受7.4次DC疫苗治疗，可评价例数53例，中位随访时间30月，中位PFS时间7.1m，其中24例仍未进展，OS未达。其中20例患者生存期为2.5-5年不等(46)。Banchereau等于1999–2000年用肿瘤多肽负载的树突状细胞治疗了18例IV期黑色素瘤的患者，长期生存分析发现，树突状细胞疫苗治疗明显延长了患者的中位总生存期(47)。2005年2月FDA批准了树突状细胞疫苗DC-MelVac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治疗。

4．靶向治疗是未来研究的主要方向

随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。随着分子生物学研究的深入，发现黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。早期临床研究结果显示，靶向药物单药治疗晚期MM疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；在PFS等生存数据已取得阳性结果的有索拉非尼联合DTIC的II期临床研究48，在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期临床研究49。C-kit变异在肢端和粘膜黑色素瘤中表达率国外报道约30~40% 10)50，已有多个格列卫治疗C-kit突变患者获显效的个案报道。国内多中心随机双盲对照临床试验，包括DTIC联合恩度，以及DTIC联合索拉非尼一线治疗晚期黑色素瘤的研究，有可能使部分患者获益。