食道癌靶向治疗

 

近年来对于食道癌发病机制的研究已成为一个热点，人们试图在分子水平上对 其生物行为有所认识，随着研究的不断深入，食道癌的靶向治疗也有一定的进展z 所谓靶向治疗就是在分子生物学研究基础上，以肿瘤细胞为靶点，对肿瘤细胞具有 选择性及特异性的治疗。靶向治疗开创了食道癌临床的新领域。

一、分子靶向治疗

(一)表皮生长因子及其抑制剂

　　表皮生长因子(epidermal growth factor receptor， EGFR)是一种跨细胞膜棒 蛋白，为酶氨酸激酶(TK)生长因子受体，这种受体在调节细胞生长、分化和存 活上有着重要作用。路氨酸激酶受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见 到，如EGF或转化生长因子α(TGF一α)结合到EGFR上，就能够通过相应酶氨酸 激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发细胞内的信号转导连锁反应使DN.- 合成。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面起着极其重要的作 用，它的过度表达常与预后差、转移快和生存期短等有关。有研究表明食道癌患者 通常EGFR呈现高表达，且与疾病对化疗和放疗的抵抗相关，阻断EGFR可使肿 瘤细胞生长停止， EGFR酶氨酸激酶活性可以被药物选择性地从细胞膜内抑制或被 单克隆抗体从细胞外的配体结合位点竞争性地阻断。

　　ZD1839 (Iressa，吉非替尼)是苯胶喳锅瞠琳化合物，一个强有力的EGFR罄 氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。经 研究发现它可以增加DDP、CBP、Taxol、Dace taxel及ADM等药物的抑瘤效果= 2004年美国临床肿瘤学年会报道了吉非替尼(醋氨酸激酶抑制剂)联合塞来昔布 治疗进展性食道癌患者的疗效，该研究评价了口服吉非替尼和CQX-2抑制剂塞来 昔布(塞来考昔)对未接受化疗的食道癌患者的疗效和耐受性。参与该项H期临床 研究的15例患者中的3例为鳞状细胞癌， 12例为腺癌。除1例因食道癌死亡外， 对其余14例进行疗效评价，首次疗效评价在治疗2个月后开始，结果10例 (71%)病情进展， 3例(21 %)稳定，平均随访时间为5.5个月， 1例患者失访。 对所有15例患者进行耐受性评价，常见不良反应为痊疮样皮彦， 6例(40%)患者 出现1-----2级反应。未见治疗相关的3-----4级不良反应。结论显示，吉非替尼与塞来 昔布联用一般耐受性好。由于研究规模较小，尚需要更进一步的研究加以确定。但 是该项研究中3例患者病情得到稳定，提示其有可能在食道癌患者的治疗中发挥一 定的作用。

　　EMD72000是完全人源化的抗EGFR抗体，对EGFR阳性的实体肿瘤I期临 床试验表明具有抗肿瘤活性且具耐受良好， EMD72000联合EOX (表柔比星、奥 沙利销、卡培他滨)治疗低位食道癌和胃癌的试验正在进行中。

胃肠间质肿瘤(gastro intestinal stromal tumors， GIST)近年来引起了肿瘤界 的广泛关注，最初是1983年由Mazur和Clark描述的。在这之前， GIST被称为平 滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌肉瘤。食道近胃底部为食道 GIST好发部位。免疫组化染色CDi17 (C-kit)有大于95%阳性率。CDi17抗原是 细胞表面酶氨酸激酶受体( C-kit)胞外功能区的一个抗原决定簇，它的配体是干细 胞因子(SCF) 0 SCF激活C-kit后会引起受体的二聚体化、磷酸化，并且开始胞内 信号传导途径，引发一系列的细胞调节过程，包括增殖和分化。尽管C-kit表达于 几种细胞类型中，包括GIST、ICC、肥大细胞、黑素细胞、造血祖细胞和生殖细 胞，但是它很少(即使有也没有这么大量地)表达于其他的肠道纺锤形细胞肿瘤 中，比如平滑肌肿瘤和恶性神经黯瘤(Schwann细胞瘤) ，因此可用以鉴别诊断。 甲磺酸伊马替尼CImatinbmesylate， ST-571， Glivec，格列卫)是一种α一胶略睫的 衍生物，选择性抑制酷氨酸激酶，包括C-kit、BCR-ABL和血小板来源的生长因子 (PDGF)受体。伊马替尼结合于C-kit的胞内酶氨酸激酶的功能区的ATP结合部 位，阻断磷酸基因由ATP向蛋白底物酷氨酸残基的转移，从而抑制细胞元序增殖， 并使之凋亡。

(二)血管生成抑制剂

　　血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，新近研究发现，血管内 皮生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEG F)中的VEGF-C对淋巴管 形成具有相对特异性，其与VEGF的受体VEGFR-3 (也称￡1t-4 )构成VEGF-C/ VEGFR-3旁分泌途径与肿瘤淋巴管生成密切相关。同时对59例食道鳞癌手术标本 组织采用免疫组化方法检测VEGF-C的表达情况，结果42例为阳性，且与病理分 级元显著关联，但与淋巴转移高度相关， VEGF作为配体与VEGFR-3结合，起淋 巴生成因子作用，通过激活VEGFR-3刺激血管内皮细胞的有丝分裂，从而促进血管向肿瘤生长。抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括抑制 血管生长刺激因子(如血管内皮生长因子)或它们的受体和阻断内皮细胞增生。

已研制的药物有Bevacizumab (Avastin)和内皮抑素endostatin等。Bevaci?zumab (Avastin， rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体。Endosta?tin是一种内源性抗血管生成因子，分离自血管内皮瘤，能特异性抑制血管内皮细 胞增生、血管生成和肿瘤生长。

(三)环氧化酶-2 CCOX-2)抑制剂

　　近年流行病学研究发现，长期服用阿司匹林等非类固醇抗炎药( non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAID)可使食道癌的发生率降低50%r-.J90%。而 NSAID是环氧化酶(COX)的抑制剂。张氏等对食道癌手术切除标本51例(其中 高分化鳞癌21例，中分化鳞癌17例，低分化鳞癌13例)进行COX-2基因蛋白表 达检测，结果正常上皮细胞表达量较少，而癌旁组织及高分化鳞癌表达量最高，提 示COX-2参与食道癌的形成。

　　COX-2引起肿瘤的机制有两种，一种认为COX-2通过抑制细胞凋亡参与肿瘤 的发生和发展;另一种认为COX-2使新血管增生，有益于肿瘤生长。有人将COX-2 的cREN转染大鼠肠上皮细胞， RIE-S细胞凋亡能力显著增强，用COX-2特异性抑 制剂SC58125可抑制RIE-S的抗凋亡活性。在内皮细胞与肿瘤细胞培养中，细胞高 度表达COX-2，并产生PG、前血管生成因子，同时刺激内皮迁移与试管细胞生长， 这一结果可被选择性COX-2抑制剂NS398抑制，而对照组无高度表达COX-2。还 有实验发现COX-2通过EP受体调节VEGF与肿瘤相关的血管生成。COX-2的高 表达与p53.蛋白累积相关， COX-2的过度表达诱导与抗凋亡相关的NF-KB和血管 生成因子表达，从而促进肿瘤的发生。

　　Souza等用COX-2特异性抑制剂NS398处理人癌细胞株，发现其明显抑制了肿瘤的生长和增加了凋亡， COX-2抑制剂及其他有关因素结合的治疗已应用于临 床，其作用仍然是靶向治疗。