乳腺癌术后的内科治疗

       乳腺癌术后的内科治疗经30多年来的实践及研究，其作用已得到临床广大医生的认同。正由于其术后辅助治疗的临床广泛应用，使得乳腺癌发病率在继续上升的同时，其与乳腺癌相关性死亡率则有明显下降的趋势。30多年来，特别是近年来进入临床的新药越来越多，疗效在不断提高的同时，我们临床医生一定要明确一些与其治疗处理相关的概念及原则。

一， 术后辅助化疗对那些患者受益？

      术后辅助化疗的目的是降低通过外科手术后仍有可能发生远处转移的高危患者的危险程度，但术后的辅助化疗对哪些患者受益？

1， 淋巴结阳性的患者

        CMF是当今乳腺癌术后辅助化疗研究中最有代表的化疗方案。2005年发表了其30年的随访结果表明，乳腺癌术后辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组。而在这些研究入组病人绝大部分是淋巴结阳性的。

        80年代以后，在乳腺癌术后辅助化疗（含蒽环类及含紫杉类化疗方案）研究的中，绝大部分入组病人也均是淋巴结阳性，如NSABP B-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。在部分临床试验中也有高危因素的淋巴结阴性的病人入组，结果同样也可从术后辅助化疗中受益。

       所以在目前的几个治疗指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌术后辅助化疗的主要受益人群是淋巴结阳性病人。对于淋巴结阴性病人并不常规推荐术后辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。对于虽然淋巴结阴性，但有某些危险因素的病人，如pT＞2cm、病理分级为2-3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄小于35岁。则应该根据其危险度的评估，来考虑术后辅助化疗的问题。

2， 年龄较轻的患者（小于70岁）

      从2005年EBCTCG（ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group）发表的统计资料中发现，老年乳腺癌患者术后接受辅助化疗的受益度远低于年轻患者；接受术后联合化疗的死亡风险率（HR），60-69岁为0.91，50-59岁为0.85，40-49岁为0.70。在70岁以上接受化疗后的疾病死亡风险率则很难测定，

原因是目前的临床证据太少。同时发现接受含蒽环类联合化疗的乳腺癌中，死亡率50-69岁组明显高于50岁以下组，但收益率在各年龄组都高于20%。

       IBCSG（International Breast Cancer Study Group）的一项研究结果，在ER（+）患者术后辅助CMF化疗加TAM与单用TAM的比较中发现，年龄小于65岁接受化疗的患者无病生存明显受益（HR，0.71），而大于65岁者并未从辅助化疗中受益。

       CALGB（ Cancer and Leukemia Group B）近来一个回顾性研究发现，在6593例早期乳腺癌的辅助化疗中，65岁以上者占有8%，而70岁以上者仅占有2%。化疗方案包括有CMF、CAF，AC，AC+T等。化疗相关的死亡率在年龄大于65岁组较高（1.5%），而年龄小于65岁组则0.2%-0.7%）。所以在目前的几个治疗指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌术后辅助化疗的主要受益人群是年龄较轻的病人，对于激素受体阳性的老年患者（大于70岁）并不常规推荐术后辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据

二， 如何选择术后辅助化疗方案？

        选择乳腺癌术后辅助化疗方案一定要考虑以下因素：疾病的危险程度、年龄大小、HER-2基因过表达或扩增程度、激素受体依赖情况、身体主要器官的耐受能力及治疗经费情况等。在目前的辅助化疗方案中，有四大类：非含蒽环类、含蒽环类、含紫杉类及含赫赛丁类。

1， 非含蒽环类化疗方案

      CMF方案已在乳腺癌的辅助治疗中的作用已得到广泛的认可，也是目前有最长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果。2005年BMJ发表了此项临床研究随访30年的结果：随访28.5年后，术后辅助CMF方案化疗可分别使复发风险降低34%（P = 0.005），死亡风险降低22%（P = 0.04）。但与其后新的化疗方案相

比，疗效相对较差。那为什么在有众多新方案的今天，治疗指南中还保留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做辅助治疗？根据CMF方案疗效肯定、不良反应小、患者耐受性好、治疗经费较小的特点，临床上常对于年岁较大、病期较早、低危、有其他重要器官疾病（如心脏疾病）及治疗经费较困难的患者应首先考虑使用CMF方案做术后的辅助化疗。

2， 含蒽环类化疗方案

       阿霉素仍是当前对乳腺癌最有效的化疗药。含蒽环类化疗方案在80年代已广泛的在临床上应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。NSABP B-15研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同。EBCTCG对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5年及10年的死亡率分别降低了3.5%（80.2%比76.7%）及4.6%（68%比63.4%）。 2000年Oxford回顾22个临床研究（13756例）表明，含蒽环类化疗（ACM、EPI）较CMF方案化疗，死亡危险降低了15.7%（P < 0.00001）。可以说，80年代的含蒽环类化疗方案已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。含蒽环类方案有多种，AC、EC、FAC、FEC等，而且在目前国内临床还有吡南阿霉素（THP）的TC、FTC方案。在各方案中蒽环类药物剂量也各不相同，ADM 50-60mg/m2，EPI 60-100mg/m2，但目前并未有各方案之间明显差异的报道。但从目前的资料认为，THP的使用剂量应相同于ADM。

3，含紫杉类化疗方案

        紫杉类化疗药物是二十世纪九十年代继蒽环类后又一对乳腺癌有其特效的药物。含紫杉类的化疗方案已被多项临床试验所证实可更提高乳腺癌术后病人的FDS和O。

       CALGB 9344研究，在进行了4周期AC （ADM 60-90mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化疗后，再随机分加TAX（175mg/m2）4周期组和不加TAX组。结果显示，在加了TAX组6年的DFS 和OS均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了17%和18%。

        NSABP B28研究，在进行了4周期AC（ADM 60mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化疗后，再随机分加TAX（225mg/m2）4周期组和不加TAX组。结果显示，在加了TAX组与不加TAX组的风险比为0.83 （0.73-0.95），P = 0.0008 。死亡风险比为0.94（0.78-1.12）P = 0.46%。

        GEICAM 9906研究，在进行了4周期FEC方案后序贯泰素每周治疗与常规6周期FEC的研究。中位随访46个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的DFS的时间，复发危险降低了37%（P = 0.0008），而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及HER-2的状态。

        BCIRG 001研究，对乳腺癌患者进行6个周期TAC方案化疗与6个周期FAC方案化疗的比较。对所有两组激素受体阳性的患者化疗后再口服TAM治疗5年。在随访33个月和55个月的两次中期分析结果显示，DFS率分别为75%比68%，HR=0.72（P=0.001）。OS率分别为87%比81%，HR=0.70（P=0.008）两组均有统计学显著差异。含多西他赛的TAC方案组DFS及OS显著高于FAC方案组，肿瘤复发危险下降了28%，死亡危险下降了30%。PACS 01研究，随机两组（FE100C 6个周期，FE100C 3个周期后再序贯多西他赛100mg/m2 3个周期）。5年DFS，多西他赛组与对照组为78.3%及73.2%，HR= 0.67及0.96 ，p=0.014。5年OS，多西他赛组与对照组为90.7%及86.7%，HR= 0.56及0.94 ，p=0.017。肿瘤复发危险下降了17%，死亡危险下降了23%。并且在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。

      K. Nowak等（ASCO 2007，545）对含紫杉与不含紫杉的近期20个随机临床试验的meta分析发现，在早期乳腺癌术后辅助化疗后平均随访54.6月，含紫杉组的DFS及OS均有提高，HR为0.81，分别(95%CI=0.75-0.88, p<0.00001，95%CI=0.75- 0.86, p<0.00001)。

三，术后辅助内分泌治疗

       内分泌在乳腺癌术后辅助治疗的作用已无可争议。但由于患者是否绝经？是用雌激素受体桔抗剂还是用芳香化酶抑制剂？用哪种芳香化酶抑制剂？常困惑着临床医生。

1， 患者绝经的标准

       NCCN指南的定义：1）已经进行了双侧卵巢切除；2）年龄≥60岁；3）年龄＜60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平；4）如果应有三苯氧胺或托瑞米芬，年龄＜60岁，那么FSH和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。

       绝经年龄的问题，多年来各地都有不同的标准。就连对于指南有着重要参考依据的几个临床试验中的入组病人年龄标准也有一定的差异。ATAC试验年龄≥60岁；年龄在45-59岁，子宫完好，闭经超过12个月。IES031试验年龄≥55岁；闭经超过24个月。MA-17试验开始时年龄≥50岁；若小于50岁或绝经前者，但在化疗中或TAM中出现绝经。

         年龄＜60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平；但目前临床上对这部分患者检查FSH及血清雌二醇的并未常规进行。特别对于年龄小于40岁的患者在化疗后闭经以后又重新出现月经以及在使用Als期间患者出现妊辰的报道也常见。这些都提示着我们对于年轻患者使用Als要格外慎重，因为雌二醇水平在10pmol/L以上时，Als根本不能发挥有效的作用。对这部分患者应考虑使用TAM，或联合卵巢功能去势。

2，雌激素受体桔抗剂

        TAM作为雌激素受体结抗剂的代表药用于早期乳腺癌的辅助治疗已20余年，并已得到公认的疗效，也是迄今为止临床使用最多、最广的乳腺癌内分泌治疗的药物。Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group（EBCTCG）对37000早期乳腺癌TAM辅助治疗5年的研究表明。使用TAM组较对照组在排除ER（—）病人后，淋巴结（—）者的复发绝对危险降低了14.9%（P < 0.0001），而相对危险降低了49%，绝对死亡降低了5.6%,相对死亡降低了25%；对淋巴结（+）者的复发绝对危险降低了15.2%（P < 0.0001），而相对危险降低了43%，绝对死亡降低了10.9%（P < 0.0001），相对死亡降低了28%；TAM的5年使用者明显高于1至2年者。而且TAM对绝经前后的病人均有效，不同年龄组之间疗效无明显差异（ P > 0.05）。

       NSABP B-14临床试验对2818例淋巴结（—），ER（+）的乳腺癌病人使用5-10年TAM与无治疗对照组比较，TAM组的5年及10年DFS分别是82%及78%；OS10年明显低于5年使用TAM者。根据这一结果NCI建议对于早期乳腺癌TAM的使用时间为5年。目前还在继续进行的ATLAS试验和ATTOM试验结果将会显示TAM服用大于5年的效果。

       由于TAM存在着一些副作用，如子宫内膜癌，血栓形成等，以及仍有部分对TAM耐药者。所以近年来AIs也开始用于早期乳腺癌的辅助治疗中。从多个有价值的临床试验已证实，TAM已不再是绝经后乳腺癌病人的唯一选择。

3，第三代芳香化酶抑制剂

       近10年来,第三代芳香化酶抑制剂（AIs）的临床研究已有了飞速的发展。对于激素依赖性的乳腺癌，约有三分之二的病例在绝经后，其肿瘤的生长将依靠芳香化酶的作用。所以AIs可以对绝经后乳腺癌病人阻止雌激素的产生，达到抑制其肿瘤的生长。

1） 阿那曲唑

       ATAC研究（Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination）是第一个向传统TAM作为早期乳腺癌术后辅助治疗主要地位挑战的临床研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制剂。该研究有21个国家的381个中心参加，共入组9366例绝经后、受体阳性或不明的患者。本研究对对所有手术后的乳腺患者入组进行随机比较阿那曲唑与TAM的辅助治疗效果。2001年至2004年多次圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已报道。中位随访68月（截止时间：2004，3，31）。6241例进行结果分析，DFS两组分别为85%和81.7%；肿瘤相关死亡减少3.3%；HR = 0.87 （P = 0.001）。在ER(—)/PR（+）组，HR = 0.83（P=0.005），在ER（+）/PR（+）组，HR=0.47（P=0.001）。其结果显示阿那曲唑在DFS方面优于TAM。研究者还对患者的生殖系统主要毒副作用进行了观察。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组、TAM组分别为20.5%、34.2% (P<0.0001)，阿那曲唑显著少于TAM。其中阿那曲唑组、TAM组，阴道出血发生率分别为5.4%、10.2% (P<0.0001)，阴道异常排物发生率分别为3.5%、13.2% (P<0.0001)，子宫内膜癌发生率分别为0.2%、0.8% (P=0.02)。随诊过程中，阿那曲唑组、TAM组中分别有30(1.3%)、115(5.1%)例患者接受了子宫切除术，其中分别有7(0.3%)、20(0.9%)例因子宫肿瘤手术。ABCSG-8试验及ARNO 95试验结果显示，在先应用TAM 2年后再改用阿那曲唑3年，也可降低复发风险40%（P = 0.0009）。阿那曲唑生殖系统副作用的发生率显著低于TAM，特别是因子宫肿瘤而行子宫切除的患者显著减少，这也支持了芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的推荐应用。

2）来曲唑

        MA-17研究（National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group，NCIC CTG）一项全球多中心、双盲随机的Ⅲ期临床研究，已于2003年10月完成。此研究的目的是来解决乳腺癌手术后TAM辅助治疗5年后怎么办的临床研究。加拿大Princess Margaret医院乳腺癌预防和研究部的Paul Goss教授报告，此组共入5187例，均为绝经后的早期乳腺癌手术后患者。先服用TAM治疗5年，然后随机分两组，一组（N=2575）开始服用来曲唑 (Letrozole)，另一组（N=2582）开始服用对照的安慰剂。中位随访时间2.4年。其结果显示，两组发生肿瘤复发、转移及新发乳腺癌者分别为75例和132例（P = 0.000003），4年DFS分别为

94.4%和89.8%（HR = 0.58；95% CI，-0.45- 0.76；P = 0.00006）。来曲唑的无远处转移存活也显优势（HR = 0.61；P = 0.002）。但到目前为止，OS两组无显著性差异（P = 0.30），但在亚组的分析发现，来曲唑在淋巴结（+）组中更显优势（HR = 0.61；95% CI，0.38-0.98；P = 0.04）。有趣是本研究在观察1年时为99%比98%，2年时为97%比95%，3年时为95%比90%。这可能有说明，来曲唑与TAM一样，疗效与服用时间呈正相关。BIG 1-98试验是1998年启动的试验，共入组8010例激素受体阳性绝经后患者。试验共分4组，2007年2月JCO发表了前两组（A组：TAM单用5年；B组：来曲唑单用5年）随访51个月的结果。来曲唑降低复发风险18%（来曲唑组：352/2363；TAM组：418/2459）；DFS危险比为0.82（95% CI 0.71-0.95；P = 0.007）。来曲唑组总死亡例数少于TAM组（194对211），但统计学无显著性差异（HR 0.91；95% CI 0.75-1.11；P = 0.35）。

3） 依西美坦

     IES 031研究（Intergroup Exemestane study）是一项1998年启动的双盲III期随机对照试验。是对乳腺癌术后患者服用TAM 2-3年（平均2.4年）后随机分两组，TAM（N=2362），依西美坦（N=2380）。2007年2月Lancet发表了最新随访55.7个月的结果。依西美坦组的DFS受益，依西美坦组增加了3.3%，（HR = 0.76

；95% CI，0.66-0.88；P = 0.0001）；与TAM组相比，DFS提高了24%。依西美坦组总死亡例数少于TAM组（222对261），HR 0.85；（95% CI 0.71-1.02；P =0.08）；使死亡风险降低17%（P = 0.05）.

4，如何来选择内分泌治疗方案？

       绝经前的激素受体阳性患者选用雌激素受体结抗剂目前已得共识。但对于绝经后患者来说，到目前为止，芳香化酶抑制剂作为辅助治疗的研究都没有显示其在总生存率上比TAM治疗的患者有明显的提高。当然，在今后的长期随访中这一结论有可能会有变化。但对Als的选择上有着不同的方法，的确给临床选择带来

一定的困难（NCCN 2007版中，三种Als选择方案都为一类证据）。在这困难的选择中主要是先用TAM序贯Als，还是一开始就用Als。从ATAC和BIG 1-98试验比较了TAM与Als单药治疗5年结果显示，先用Als更具优势，但OS又未达到统计学显著性差异。而且在序贯治疗方案中，对于那些TAM阶段已有复发转移的患者并未纳入下一步的治疗中，这就人为的筛出了一部分对内分泌治疗抗拒的患者，这已对结果会有一定的影响。究竟用什么方案更合适，又有什么样的临床指标给我们一些有用的提示，可能还需在今后的研究结果中得到答案。

四， 术后辅助分子靶向治疗

       分子靶向治疗是乳腺癌继化疗、内分泌治疗后的又一重要治疗手段。目前在临床上使用及临床试验的药物很多。如曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin, 赫赛汀），拉帕替尼（Lapatinib），酪氨酸激酶抑制剂（Gefitinib, Erlotinib），EGFR单抗（Cetuximab）等。但明确在乳腺癌术后辅助治疗中有效的仅有赫赛汀。现多个大样本的临床试验结果都显示，赫赛汀联合辅助化疗可以提高HER-2阳性的早期乳腺癌患者的疗效。

1， NSABP B-31和NCCTG N9831临床研究 NSABP B-31临床研究为美国乳腺癌及肠外科治疗后辅助治疗协作组进行的组织的III期临床试验。入组病人2085例，均为淋巴结阳性，HER-2阳性的乳腺T

癌病人。其目的为评估在AC方案化疗后加用紫杉醇每三周给药或紫杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。

       NCCTG N9831临床研究由美国北部中部癌症治疗组组织的，基本相同于NSABP B-31临床研究，不同的是紫杉醇不是每三周给药而是每周给药。

        在2005年5月ASCO会上发表的中期临床试验分析报告为：两项研究共分析病例3351例，总中位随访2年，其中NSABP B-31为2.4年，NCCTG N9831为1.5年。其结果显示：AC方案化疗后加紫杉醇联合赫赛汀可以使HER-2阳性的乳腺病人可明显延长DFS和OS， 复发风险降低52%（HR=0.48），死亡风险降低33%（HR=0.67）。与非赫赛汀组比较，预计4年的DFS分别为85%比66%，OS分别为86%比68%（P＜0.001）。

2， HERA临床研究

     HERA是一国际性开放性的III期随机试验。此项研究与B-31和N9831不同处为病人包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者，且化疗方案不完全相同，有含蒽环和不含蒽环者；还有不同与B-31和N9831之处为所用赫赛汀的使用都在化疗结束以后。HERA试验随机分三组：第一组为HER-2阳性的乳腺癌患者在局部手术，辅助化疗后应用Herceptin一年；第二组为应用Herceptin两年；第三组为对照组。2002年至2005年共入组5090例。2006年在ASCO的中期报告结果为：Herceptin一年组与对照组的DFS分别为80.6%和74.3%，OS分别为92.4%和89.7%；近期结果显示，与对照组比较，Herceptin一年组.校正后3年DFS的HR为0.63（P＜0.0001），OS的HR为0.63。Herceptin二年组是否有更好的结果现还不清，预计2008年会有结果。

3， BCIRG 006临床研究

     此项研究入组病人3222例，均为淋巴结阳性，淋巴结阴性，HER-2阳性的乳腺癌病人。其目的为评估在多西紫杉/卡铂联合赫赛汀给药的疗效和安全性。与临床研究不同的是，化疗方案中避免了蒽环类药物与赫赛汀合用引起的心脏的毒性。其研究的主要指标是病人的DFS，分三组进行。第一组，AC 4周期后多西他赛 4

周期；第二组，AC 4周期后多西他赛 4周期，同时合并用赫赛汀，赫赛汀应用一年；第三组，多西他赛/卡铂 6周期，同时联用赫赛汀。2006年12月的第二次中期报告结果显示，4年的DFS分别为77%、83%、82%，OS分别为86%、92%、91%。LVEF下降>10%的分别为10%、18%、8.6%；III-IV级CHF发生例数分别为4、20、4例。这说明赫赛汀不与蒽环类药物同时使用时对心脏的不良影响不大。

五， 辅助治疗后的随访

     由于乳腺癌治疗水平的提高，5年生存率逐年在增加。随着社会上患乳腺癌后健康生存的人越来越多了。但这部分人群中的其他问题也显露出来。

1，注意肿瘤的复发转移

      乳腺癌术后的辅助治疗目的是减少其肿瘤复发、转移的危险性，但即使作了术后的辅助治疗仍有约25%以上的患者在5年后出现远处转移。所以现行的指南一般建议如果停止治疗后的第一年每4-6个月作一次随访，以后每年1次。但对随访内容的看法则有很大的差异。如肿瘤标记物是否常规监测，因目前还没有一个对乳腺癌特异性很强的标记物，很多的检测假阳性率达10-50%。而另一方面用较昂贵的检查，如CT、MR定期随访研究结果表明，并未发现用这样的随访对患者生存提带来任何受益。所以在还未有最有效特定随访项目研究结果前，对于无任何症状的患者常规体检应该是非常重要的。

2， 注意新的第二原发肿瘤

      有研究表明，乳腺癌患者治疗后患对侧乳腺原发癌的危险是新发患者的两倍，所以要求随访中特别注意对侧乳腺原发癌的发生。现行常规除体检外是乳房的X线检查。近年来，高分辨率超声检查或MR显示了特有的敏感性，但假阴性率也有所升高。所以用此类敏感方法做对侧乳房的常规随访检查内容是有争议的，现并未常规推荐，除非认为患者出于极其高危的状态。

3， 注意与抗肿瘤治疗相关的疾病发生

1）蒽环类化疗、曲妥珠单抗治疗易引发心脏毒性，如充血性心力衰竭。

2） TAM长期使用后的静脉血栓栓塞发生危险增加两倍。也有子宫内膜恶性肿瘤发生的危险性增加。

3） Als的长期使用也增加骨质疏松症的发生。