淋巴瘤晚期能治好吗？
2011-08-01 抗癌健康网
专注健康 关爱生命一、淋巴瘤的治疗原则
淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素。这就是年龄、一般状况、血LDH、结外病变和分期等。所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系。在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容。
对于恶性淋巴瘤患者，首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等，制定一个中西医结合、局部与全身、扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划。对于已经做过治疗的患者，也要根据患者的主客观条件，对既往治疗的反应，分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗。多年的经验说明重视不同阶段的主要任务、分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提。
在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是：第1阶段是充分祛邪，最大限度地降低肿瘤负荷；第2阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建；第3阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少；第4阶段再转为提高免疫功能使病情巩固，这在淋巴瘤的治疗中十分重要。自20世纪50年代以来，本病的治疗效果逐渐有了进步，近年来采用合理、有计划的综合治疗，疗效有了进一步的提高。HD 60％～80％可治愈，NHL50％以上可以长期缓解。这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域
在制定治疗方案时应考虑以下因素：
（1）患者的全身状况：恶性淋巴瘤的发展，与患者的抗病能力有密切关系。从祖国医学的角度，注意分辨患者的虚实，也是采取合适治疗的前提。
我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会：重视患者的内因，在治疗前强调整体概念，治疗中注意保护患者自身的抗病能力，治疗后积极给以扶正治疗，调动、提高患者免疫功能，对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义。否则，不适当的治疗常可给患者机体带来损害。
（2）肿瘤的病理分类：理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面。病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素。前已述及HD的亚型不同临床发展规律不同，预后也都有一定的差异，在治疗安排上都应适当注意。
（3）临床分期：在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一。在临床上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围。这些病人可通过局部或区域性治疗治愈。
（4）原发部位：不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统，而原发的胃淋巴瘤相当多是MALT，并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗，因此预后较好；
（5）肿瘤发展趋向：反映了肿瘤与机体之间的平衡关系。病人的细胞免疫功能状态，是目前受到重视的一个方面。有的患者虽属Ⅱ期，但发展迅速，即使可能手术也不应贸然进行，而应先开始放射或药物治疗，待肿瘤缩小后再考虑手术。
（6）有无巨块：有无巨块对HD的预后影响很大。肿块愈大，对化、放疗的反应愈差，而且较易残存耐药细胞成为复发的根源。
（7）血LDH和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果。
总之，如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题，而如何合理安排全身局部治疗，也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾，还是局部增长是主要问题。应该说相当多的淋巴瘤病人，特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人，都有一定程度的免疫功能低下，应予注意。国内许多单位的经验是，既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射，也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗；对于有全身播散的恶性淋巴瘤，先进行合并化疗，待病变局限后配合一定剂量的放疗，在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗，常可取得良好的治疗效果，对患者劳动能力的恢复也有裨益。
二、淋巴瘤晚期能治好吗？
通过适当的治疗多数HD可能治愈。除了注意前述的治疗原则以外，应注意以下两方面：
1、复发病人的处理 对于初次治疗失败或治疗后复发的病人，应采取特殊的强化处理。这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性，甚至具有多药耐药基因（mdr）和P糖蛋白的表达。因此，选用互不交叉耐药的化疗如ABVD方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）可取得较好的疗效。Armitage等和Carella等报道，这样治疗的病人可有35％～45％长期生存。造血干细胞输注也已取得一定结果，但远期疗效有待观察。目前认为，这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的HD病人，不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人。
2、治疗的远期并发症 由于有效的治疗可使多数病人长期生存，化疗及（或）放疗的远期并发症值得注意。其中比较重要的有：
（1）急性粒细胞白血病（AML）：发生于治疗后2～10年，可有多种分子生物学异常，特别是第5和第7染色体。目前一般认为：①单放射很少引起AML；②MOPP 6周期治疗的病人在10年内发生AML的风险为1.5％～3.0％；③ABVD单用也很少引起AML；④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用，美国NCI统计在应用MOPP方案治疗的HD病人中，14例发生AML，其中13例为合并放疗的病人。发生AML的风险在5年为3％，10年为10％，高峰为治疗后6年。这组HD病人AML的发生率为正常人的96倍。意大利米兰的报告单用MOPP治疗的病人12年积累发生AML的占1.4％；MOPP加放疗的为10.2％；先作放疗以后再用MOPP解救的病人为15.5％。但最近的报告则说明这种协同效应并不明显。⑤HD病人治疗后10～12年，发生AML的风险恢复到正常。因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、亚硝脲类、丙卡巴肼（甲基苄肼）是主要引起AML的药物。
（2）NHL：长期生存的HD病人发生NHL已屡有报道。多数为中度恶性结外NHL，特别是原发于消化道B细胞NHL。我院1243例HD中有2例分别在治后6年和12年发生NHL。
（3）其他实体瘤：也有一定程度的增多，特别是照射区域如甲状腺癌等。由于HD和NHL的疾病类型和生物学行为不同，Ann Arbor分期法并不能准确反映NHL患者预后。治疗前NHL许多临床特征与患者的生存期密切相关，例如诊断时的年龄、全身（B）症状、体力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴结和结外累及部位的数量、肿瘤负荷以及是局限期还是进展期。反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、肿块大小、淋巴结和结外部位的数量、骨髓浸润等；体力、B症状表明患者对肿瘤的反应；反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力、骨髓浸润和年龄。临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度，可成为患者的预后因素。
国际指标：美国、欧洲和加拿大开展的国际NHL预后因素研究，结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄、LDH、体力、分期和结外病变部位的数目。
国际预后指标是根据上述特征，将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组（低度、低中度、高中度、高度）。预计这4组5年生存率分别为73％、51％、43％和26％。由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同，60岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组，所以对60岁或更年轻患者建立了年龄校正模型（年龄校正国际指标）。年轻患者中，只有分期、LDH、体力与预后有关，将60岁以下的患者分为4个危险组，预计其5年生存率分别是83％、69％、46％、32％。国际预后指标不仅适用于侵袭性NHL，同时也适用于惰性淋巴瘤。
近年来，已发现肿瘤细胞增生、免疫表型、黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关。这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征，并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义。
NHL的分子生物学特征是IgH和TCR基因重排以及特异染色体易位。PCR技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达1/100万，因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变（MDR），并对确定早期复发有帮助。MD Anderson肿瘤中心应用PCR技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本，发现治疗3～5个月内t（14；18）阴性的患者与阳性患者相比，生存率明显增高5年FFS，PCR（-）者为90％，PCR（+）者为40％，P=0.008。对200多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者，分别在净化前后取骨髓标本进行PCR分析，114例存在t（14；18）易位，净化前这114例的骨髓标本：PCR为阳性，净化后57例PCR阴性，其中仅4例（7％）复发。而51例骨髓净化后PCR检查为阳性的患者中有26例（46％）复发。
虽然目前MRD的分子生物学检查尚未用于分期和治疗，但将来很有可能影响治疗策略。
淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素。这就是年龄、一般状况、血LDH、结外病变和分期等。所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系。在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容。
对于恶性淋巴瘤患者，首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等，制定一个中西医结合、局部与全身、扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划。对于已经做过治疗的患者，也要根据患者的主客观条件，对既往治疗的反应，分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗。多年的经验说明重视不同阶段的主要任务、分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提。
在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是：第1阶段是充分祛邪，最大限度地降低肿瘤负荷；第2阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建；第3阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少；第4阶段再转为提高免疫功能使病情巩固，这在淋巴瘤的治疗中十分重要。自20世纪50年代以来，本病的治疗效果逐渐有了进步，近年来采用合理、有计划的综合治疗，疗效有了进一步的提高。HD 60％～80％可治愈，NHL50％以上可以长期缓解。这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域
在制定治疗方案时应考虑以下因素：
（1）患者的全身状况：恶性淋巴瘤的发展，与患者的抗病能力有密切关系。从祖国医学的角度，注意分辨患者的虚实，也是采取合适治疗的前提。
我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会：重视患者的内因，在治疗前强调整体概念，治疗中注意保护患者自身的抗病能力，治疗后积极给以扶正治疗，调动、提高患者免疫功能，对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义。否则，不适当的治疗常可给患者机体带来损害。
（2）肿瘤的病理分类：理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面。病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素。前已述及HD的亚型不同临床发展规律不同，预后也都有一定的差异，在治疗安排上都应适当注意。
（3）临床分期：在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一。在临床上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围。这些病人可通过局部或区域性治疗治愈。
（4）原发部位：不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统，而原发的胃淋巴瘤相当多是MALT，并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗，因此预后较好；
（5）肿瘤发展趋向：反映了肿瘤与机体之间的平衡关系。病人的细胞免疫功能状态，是目前受到重视的一个方面。有的患者虽属Ⅱ期，但发展迅速，即使可能手术也不应贸然进行，而应先开始放射或药物治疗，待肿瘤缩小后再考虑手术。
（6）有无巨块：有无巨块对HD的预后影响很大。肿块愈大，对化、放疗的反应愈差，而且较易残存耐药细胞成为复发的根源。
（7）血LDH和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果。
总之，如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题，而如何合理安排全身局部治疗，也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾，还是局部增长是主要问题。应该说相当多的淋巴瘤病人，特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人，都有一定程度的免疫功能低下，应予注意。国内许多单位的经验是，既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射，也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗；对于有全身播散的恶性淋巴瘤，先进行合并化疗，待病变局限后配合一定剂量的放疗，在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗，常可取得良好的治疗效果，对患者劳动能力的恢复也有裨益。
二、淋巴瘤晚期能治好吗？
通过适当的治疗多数HD可能治愈。除了注意前述的治疗原则以外，应注意以下两方面：
1、复发病人的处理 对于初次治疗失败或治疗后复发的病人，应采取特殊的强化处理。这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性，甚至具有多药耐药基因（mdr）和P糖蛋白的表达。因此，选用互不交叉耐药的化疗如ABVD方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）可取得较好的疗效。Armitage等和Carella等报道，这样治疗的病人可有35％～45％长期生存。造血干细胞输注也已取得一定结果，但远期疗效有待观察。目前认为，这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的HD病人，不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人。
2、治疗的远期并发症 由于有效的治疗可使多数病人长期生存，化疗及（或）放疗的远期并发症值得注意。其中比较重要的有：
（1）急性粒细胞白血病（AML）：发生于治疗后2～10年，可有多种分子生物学异常，特别是第5和第7染色体。目前一般认为：①单放射很少引起AML；②MOPP 6周期治疗的病人在10年内发生AML的风险为1.5％～3.0％；③ABVD单用也很少引起AML；④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用，美国NCI统计在应用MOPP方案治疗的HD病人中，14例发生AML，其中13例为合并放疗的病人。发生AML的风险在5年为3％，10年为10％，高峰为治疗后6年。这组HD病人AML的发生率为正常人的96倍。意大利米兰的报告单用MOPP治疗的病人12年积累发生AML的占1.4％；MOPP加放疗的为10.2％；先作放疗以后再用MOPP解救的病人为15.5％。但最近的报告则说明这种协同效应并不明显。⑤HD病人治疗后10～12年，发生AML的风险恢复到正常。因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、亚硝脲类、丙卡巴肼（甲基苄肼）是主要引起AML的药物。
（2）NHL：长期生存的HD病人发生NHL已屡有报道。多数为中度恶性结外NHL，特别是原发于消化道B细胞NHL。我院1243例HD中有2例分别在治后6年和12年发生NHL。
（3）其他实体瘤：也有一定程度的增多，特别是照射区域如甲状腺癌等。由于HD和NHL的疾病类型和生物学行为不同，Ann Arbor分期法并不能准确反映NHL患者预后。治疗前NHL许多临床特征与患者的生存期密切相关，例如诊断时的年龄、全身（B）症状、体力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴结和结外累及部位的数量、肿瘤负荷以及是局限期还是进展期。反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、肿块大小、淋巴结和结外部位的数量、骨髓浸润等；体力、B症状表明患者对肿瘤的反应；反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力、骨髓浸润和年龄。临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度，可成为患者的预后因素。
国际指标：美国、欧洲和加拿大开展的国际NHL预后因素研究，结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄、LDH、体力、分期和结外病变部位的数目。
国际预后指标是根据上述特征，将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组（低度、低中度、高中度、高度）。预计这4组5年生存率分别为73％、51％、43％和26％。由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同，60岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组，所以对60岁或更年轻患者建立了年龄校正模型（年龄校正国际指标）。年轻患者中，只有分期、LDH、体力与预后有关，将60岁以下的患者分为4个危险组，预计其5年生存率分别是83％、69％、46％、32％。国际预后指标不仅适用于侵袭性NHL，同时也适用于惰性淋巴瘤。
近年来，已发现肿瘤细胞增生、免疫表型、黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关。这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征，并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义。
NHL的分子生物学特征是IgH和TCR基因重排以及特异染色体易位。PCR技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达1/100万，因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变（MDR），并对确定早期复发有帮助。MD Anderson肿瘤中心应用PCR技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本，发现治疗3～5个月内t（14；18）阴性的患者与阳性患者相比，生存率明显增高5年FFS，PCR（-）者为90％，PCR（+）者为40％，P=0.008。对200多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者，分别在净化前后取骨髓标本进行PCR分析，114例存在t（14；18）易位，净化前这114例的骨髓标本：PCR为阳性，净化后57例PCR阴性，其中仅4例（7％）复发。而51例骨髓净化后PCR检查为阳性的患者中有26例（46％）复发。
虽然目前MRD的分子生物学检查尚未用于分期和治疗，但将来很有可能影响治疗策略。
