复发及转移性宫颈癌的治疗
2011-11-22 抗癌健康网
专注健康 关爱生命宫颈癌是世界范围内最常见的妇科肿瘤疾病，严重威胁女性的生命。在发展中国家占女性癌症死亡率的第二位。宫颈癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。宫颈癌治疗后，约有31%出现肿瘤复发，75%发生于治疗后2年内。其治疗十分困难，预后极差，平均存活期为7个月。因此，复发性宫颈癌的治疗成为临床关注的重点。
一、复发性宫颈癌的定义
1：按初始治疗方法分类
1：1 放疗后复发：放疗后复发是指宫颈癌患者经放射治疗后局部肿瘤消失(包括宫颈原发肿瘤及阴道、宫旁部位的浸润灶)，经过一段时间(放疗结束后至少3个月)宫颈创面完全愈合后，于盆腔内或远处又发现肿瘤。
1：2 手术后复发：手术后复发是指宫颈癌经过根治性手术彻底切除，且手术标本切缘无肿瘤，术后又出现肿瘤。
2：按复发部位分类
2：1 中心性复发(包括宫颈、阴道或宫体)
2：2 宫旁复发(包括盆壁)
2：3 远处复发，即盆腔外全身不同部位的肿瘤转移。
二、复发性宫颈癌的治疗
无论初次治疗的方法是手术还是放疗，由于解剖变异、周围组织粘连以及已经致的并发症，给再次治疗带来了一定的困难，并易造成更严重的并发症。因此，在再次治疗前除详细询问病史外，还应做钡灌肠、全消化道造影、乙状结肠镜以及静脉肾盂造影，PET-CT用于发现远处转移病灶。用这些方法以了解复发转移病灶与周围组织的关系，评价以前的放射损伤范围和正常组织的耐受程度等，从而在考虑以上特殊情况后，选择最适宜的个体化治疗。复发转移宫颈癌治疗方式的选择主要依据患者本身的身体状况、转移复发部位、范围及初次治疗方法决定。目前，国内外对转移复发宫颈癌的治疗趋势是采用多种手段的综合治疗。
（一）治疗原则
1．全面评估 首次治疗方法距首次治疗的时间，复发肿瘤范围及部位，患者一般状态及经济情况。
2．治疗原则
①根治性手术后盆腔复发和腹膜后淋巴结复发首选放射治疗（同步放化疗），5年生存率可达33%。若为中心性复发癌灶大时可选手术治疗。
②放疗后复发。原照射野外复发选放疗或放化疗；原照射野内之复发，中心性复发选用手术治疗，若不能手术切除行再次放射时疗效差，并发症高，有争议。
③晚期或宫颈癌采用同期放化疗，或单纯放疗或化疗行姑息治疗。
（二）治疗方法
1．放射治疗 复发癌的放疗应以体外照射为主，亦可根据复发的部位，大小及放疗反应选用腔内或组织间隙插植放射治疗。一般肿瘤剂量DT40～45Gy，最好采用三维适形放疗或调强放疗。
对于广泛切除手术后复发，首选放射治疗。目前多采用高剂量率腔内后装治疗+全盆腔放射治疗+ 盆腔四野放射治疗，
具体方法为:
①术后阴道残端复发:一般采用体外加腔内治疗以提高对肿瘤的局部控制率。
②术后阴道中1/ 3复发:以腔内照射为主辅以体外照射。常选用阴道塞子容器进行分次腔内后装治疗。部分可组织间插植治疗，若接近外阴，有可能切除者可行手术切除后术后再辅以腔内治疗。
③术后盆腔复发:以体外照射为主，或化疗与放疗综合治疗。体外放疗采用全盆照射，总量40～45Gy/5～6周，根据肿瘤缩小情况及放疗副作用反应等考虑缩野后局部增加剂量5～10 Gy。但追加剂量不超过原剂量的1/3～1/2 。
对原照射区复发：即放疗后在照射区复发，若用再放射治疗疗效差，并发症高达30%～50%，对患者生活质量有严重影响。故仅对少数严格选择后肢复发癌患者采用。放射治疗后复发再放射治疗时，照射剂量掌握较难。距首次放疗2～3 年以上者，可根据具体情况考虑给予全量照射。但对首次放疗后较短时间复发既不能治愈肿瘤，又会造成严重的放射并发症。放射治疗后复发的患者，由于组织纤维化，放射敏感性降低，正常组织和器官经过一次放射损伤后再照射，并发症明显地增加。一般采用放疗和化疗联合治疗，以增强疗效，减少并发症。此外，亦可以采用热疗和放射治疗的方法来加强放射治疗的疗效。
2．化疗 化疗对晚期或复发宫颈癌之治疗已受到重视，多用于同步放化疗。
化疗药物及方案：以铂类为基础之联合方案为最有效药物，
1单药化疗 一直以来，大量的临床研究试图找出有效的药物来治疗复发性或转移性宫颈癌。大部分研究结果显示，单药化疗有效率在8%～33%。有活性的药物主要包括:顺铂 (cisplatin，DDP)，异环磷酰胺(ifosfomide，IFO)，阿霉素(doxorubicin，ADM)，长春新碱(vincristine，VCR)，紫杉醇(paclitaxel，T)等，
2联合化疗尽管顺铂单药化疗在晚期及复发性宫颈癌中的作用已经得到公认，但是其有效率依然较低，人们期望通过联合化疗使患者能获得更高的缓解率和更长的生存时间。联合化疗虽在多项临床研究中显示出较高的短期缓解率，但这些研究多是小样本的，并且，只有较少临床研究能显示联合化疗对延长生存时间比单药顺铂更有优势。许多小样本研究以 DDP与 BLM，ADM，VCR及MMC组成双药或药联合化疗，其有效率为32%～63%。随后较多研究发现BIP方案及FP方案的有效率可达66%～85%及50%～68% ，基本奠定了BIP方案与FP方案在晚期及复发性宫颈癌治疗中的地位，同时也证明了BLM、IFO、52FU及顺铂是对晚期及复发性宫颈癌较有活性的几个化疗药物。总之，对于复发性或转移性宫颈癌，顺铂依然是最有活性的单药化疗药物，联合化疗能明显提高化疗有效率，效果较好的有BIP、FP、TP、irinotecan +DDP及topotecan +DDP等方案。在最新版的美国NCCN指南中，顺铂单药、顺铂联合紫杉醇及顺铂联合托泊替康等方案均为复发性宫颈癌的一线化疗方案。但是，目前并未证明联合化疗较单药化疗能明显改善患者的生存时间及生存质量，仍需进一步探讨新的药物、用药方案和给药途径，以期提高化疗的有效性和延长患者生存时间。
3．手术治疗
1）中心型复发性宫颈癌手术治疗Pelvic Exenteration Brunschuig于1948年首次描述此种术式，一直用作晚期和复发性宫颈癌之手术治疗术式。
适应症：①放疗后复发性宫颈癌（中央型复发，25%复发癌）；②盆腔原发或转移癌之治疗：阴道癌、外阴癌、直肠癌；③为根治性手术（仅在瘘管形成性作为姑息性）。
特点：①手术范围广；②术前术后处理复杂；③病员耐受性要求技能高，要求团队合作，术中术后并发症复发率高，及心理状况影响治疗。患者年龄50岁以上，个体变化多，为肿瘤治疗中心高级妇癌专家面临的应该解决之问题。
术式：
①全盆腔脏器清除术；
②前盆腔脏器清除术；
③后盆腔脏器清除术。
2）宫颈癌盆侧壁复发治疗（CORT和LEER术式）
宫颈癌盆侧壁复发：
①对少数未曾接收过手术后放疗之患者，可选用放疗或化疗缓解症状。
②对95%曾接受过盆腔辅助性放疗后之盆侧壁复发治疗治疗是极困难的。
诊断：术后或CT后出现下肢肿胀，腰骶部，盆腔或下肢疼痛，肾积水三联征中一个或多个症状。检查：盆侧壁包块（三合诊）或影像学（MRI）检查肿瘤累及盆侧壁。
治疗：完整切除盆侧病灶常不可能要求保留重要影响下肢功能之血管及神经。
①选用手术和放射联合治疗方法（combined operatiu and radiotherapeutic treatment，CORT），此种手术使放疗后复发之肿瘤部位可再次接受高剂量之局部放射。目前在手术开始前先进行术中放射治疗，能明显提高患者的生存率。
②扩大盆腔内侧壁切除术（Laterally extended endopelvic resection，LEER） 指手术切除盆侧壁部近复发灶肌肉部分（盆底侧）闭孔内肌，耻尾肌，髂尾肌等。
无论初次治疗的方法是手术还是放疗，由于解剖变异、周围组织粘连以及已经致的并发症，给再次治疗带来了一定的困难，并易造成更严重的并发症。因此，在再次治疗前除详细询问病史外，还应做钡灌肠、全消化道造影、乙状结肠镜以及静脉肾盂造影，PET-CT用于发现远处转移病灶。用这些方法以了解复发转移病灶与周围组织的关系，评价以前的放射损伤范围和正常组织的耐受程度等，从而在考虑以上特殊情况后，选择最适宜的个体化治疗。复发转移宫颈癌治疗方式的选择主要依据患者本身的身体状况、转移复发部位、范围及初次治疗方法决定。目前，国内外对转移复发宫颈癌的治疗趋势是采用多种手段的综合治疗。
（一）治疗原则
1．全面评估 首次治疗方法距首次治疗的时间，复发肿瘤范围及部位，患者一般状态及经济情况。
2．治疗原则
①根治性手术后盆腔复发和腹膜后淋巴结复发首选放射治疗（同步放化疗），5年生存率可达33%。若为中心性复发癌灶大时可选手术治疗。
②放疗后复发。原照射野外复发选放疗或放化疗；原照射野内之复发，中心性复发选用手术治疗，若不能手术切除行再次放射时疗效差，并发症高，有争议。
③晚期或宫颈癌采用同期放化疗，或单纯放疗或化疗行姑息治疗。
（二）治疗方法
1．放射治疗 复发癌的放疗应以体外照射为主，亦可根据复发的部位，大小及放疗反应选用腔内或组织间隙插植放射治疗。一般肿瘤剂量DT40～45Gy，最好采用三维适形放疗或调强放疗。
对于广泛切除手术后复发，首选放射治疗。目前多采用高剂量率腔内后装治疗+全盆腔放射治疗+ 盆腔四野放射治疗，
具体方法为:
①术后阴道残端复发:一般采用体外加腔内治疗以提高对肿瘤的局部控制率。
②术后阴道中1/ 3复发:以腔内照射为主辅以体外照射。常选用阴道塞子容器进行分次腔内后装治疗。部分可组织间插植治疗，若接近外阴，有可能切除者可行手术切除后术后再辅以腔内治疗。
③术后盆腔复发:以体外照射为主，或化疗与放疗综合治疗。体外放疗采用全盆照射，总量40～45Gy/5～6周，根据肿瘤缩小情况及放疗副作用反应等考虑缩野后局部增加剂量5～10 Gy。但追加剂量不超过原剂量的1/3～1/2 。
对原照射区复发：即放疗后在照射区复发，若用再放射治疗疗效差，并发症高达30%～50%，对患者生活质量有严重影响。故仅对少数严格选择后肢复发癌患者采用。放射治疗后复发再放射治疗时，照射剂量掌握较难。距首次放疗2～3 年以上者，可根据具体情况考虑给予全量照射。但对首次放疗后较短时间复发既不能治愈肿瘤，又会造成严重的放射并发症。放射治疗后复发的患者，由于组织纤维化，放射敏感性降低，正常组织和器官经过一次放射损伤后再照射，并发症明显地增加。一般采用放疗和化疗联合治疗，以增强疗效，减少并发症。此外，亦可以采用热疗和放射治疗的方法来加强放射治疗的疗效。
2．化疗 化疗对晚期或复发宫颈癌之治疗已受到重视，多用于同步放化疗。
化疗药物及方案：以铂类为基础之联合方案为最有效药物，
1单药化疗 一直以来，大量的临床研究试图找出有效的药物来治疗复发性或转移性宫颈癌。大部分研究结果显示，单药化疗有效率在8%～33%。有活性的药物主要包括:顺铂 (cisplatin，DDP)，异环磷酰胺(ifosfomide，IFO)，阿霉素(doxorubicin，ADM)，长春新碱(vincristine，VCR)，紫杉醇(paclitaxel，T)等，
2联合化疗尽管顺铂单药化疗在晚期及复发性宫颈癌中的作用已经得到公认，但是其有效率依然较低，人们期望通过联合化疗使患者能获得更高的缓解率和更长的生存时间。联合化疗虽在多项临床研究中显示出较高的短期缓解率，但这些研究多是小样本的，并且，只有较少临床研究能显示联合化疗对延长生存时间比单药顺铂更有优势。许多小样本研究以 DDP与 BLM，ADM，VCR及MMC组成双药或药联合化疗，其有效率为32%～63%。随后较多研究发现BIP方案及FP方案的有效率可达66%～85%及50%～68% ，基本奠定了BIP方案与FP方案在晚期及复发性宫颈癌治疗中的地位，同时也证明了BLM、IFO、52FU及顺铂是对晚期及复发性宫颈癌较有活性的几个化疗药物。总之，对于复发性或转移性宫颈癌，顺铂依然是最有活性的单药化疗药物，联合化疗能明显提高化疗有效率，效果较好的有BIP、FP、TP、irinotecan +DDP及topotecan +DDP等方案。在最新版的美国NCCN指南中，顺铂单药、顺铂联合紫杉醇及顺铂联合托泊替康等方案均为复发性宫颈癌的一线化疗方案。但是，目前并未证明联合化疗较单药化疗能明显改善患者的生存时间及生存质量，仍需进一步探讨新的药物、用药方案和给药途径，以期提高化疗的有效性和延长患者生存时间。
3．手术治疗
1）中心型复发性宫颈癌手术治疗Pelvic Exenteration Brunschuig于1948年首次描述此种术式，一直用作晚期和复发性宫颈癌之手术治疗术式。
适应症：①放疗后复发性宫颈癌（中央型复发，25%复发癌）；②盆腔原发或转移癌之治疗：阴道癌、外阴癌、直肠癌；③为根治性手术（仅在瘘管形成性作为姑息性）。
特点：①手术范围广；②术前术后处理复杂；③病员耐受性要求技能高，要求团队合作，术中术后并发症复发率高，及心理状况影响治疗。患者年龄50岁以上，个体变化多，为肿瘤治疗中心高级妇癌专家面临的应该解决之问题。
术式：
①全盆腔脏器清除术；
②前盆腔脏器清除术；
③后盆腔脏器清除术。
2）宫颈癌盆侧壁复发治疗（CORT和LEER术式）
宫颈癌盆侧壁复发：
①对少数未曾接收过手术后放疗之患者，可选用放疗或化疗缓解症状。
②对95%曾接受过盆腔辅助性放疗后之盆侧壁复发治疗治疗是极困难的。
诊断：术后或CT后出现下肢肿胀，腰骶部，盆腔或下肢疼痛，肾积水三联征中一个或多个症状。检查：盆侧壁包块（三合诊）或影像学（MRI）检查肿瘤累及盆侧壁。
治疗：完整切除盆侧病灶常不可能要求保留重要影响下肢功能之血管及神经。
①选用手术和放射联合治疗方法（combined operatiu and radiotherapeutic treatment，CORT），此种手术使放疗后复发之肿瘤部位可再次接受高剂量之局部放射。目前在手术开始前先进行术中放射治疗，能明显提高患者的生存率。
②扩大盆腔内侧壁切除术（Laterally extended endopelvic resection，LEER） 指手术切除盆侧壁部近复发灶肌肉部分（盆底侧）闭孔内肌，耻尾肌，髂尾肌等。
三、预后 复发性宫颈癌预后极差，局部复发和远处转移者5年生存率均为10%左右，60% 2年内死亡。仅中心性复发，单纯腹主动脉旁淋巴转移经积极治疗（手术或同期放化疗）可延长生存。如何提高晚期复发癌患者之治疗效果，仍为当前妇科肿瘤临床和研究面临之重要问题。
四、一些问题的思考
1原放疗区域内外复发灶对化疗的反应性不同 多项对晚期及复发性宫颈癌化疗的研究发现，化疗对原放疗区域的复发有效率较低，而对远处转移反可获得更好的反应。盆腔内(原放射野内) 病灶仅为34%。分析造成以上结果的原因可能在于: (1)放疗区域局部组织缺血，影响了化疗药物的局部浓度。(2)放疗后残留的肿瘤细胞有更强的存活能力。(3)放疗后局部组织缺血造成局部乏氧，影响对化疗的敏感性。对放疗后的盆腔复发病灶，盆腔动脉灌注化疗能增加局部药物浓度，可能会提高化疗有效率。
2是否需要按照肿瘤的病理组织学类型选择化疗方案 对于转移或复发性宫颈癌，目前并不根据其组织学类型使用不同的化疗方案。以铂类为基础的联合化疗对晚期或复发性宫颈鳞癌和非鳞癌有相似的结果。
3化疗有效性与生存质量的取舍 大多数研究虽然提示了联合化疗提高了晚期及复发性宫颈癌治疗的有效性，但在提高生存率和延长生存期方面，联合化疗并不明显优于DDP单药化疗，并且带来了明显的化疗毒副反应，给晚期病人增加了的痛苦。那么，是否应该继续对这类病人进行联合化疗? 目前的建议是，对于复发性或转移性宫颈癌的治疗，应强调个体化治疗，注意患者的生存质量。
1原放疗区域内外复发灶对化疗的反应性不同 多项对晚期及复发性宫颈癌化疗的研究发现，化疗对原放疗区域的复发有效率较低，而对远处转移反可获得更好的反应。盆腔内(原放射野内) 病灶仅为34%。分析造成以上结果的原因可能在于: (1)放疗区域局部组织缺血，影响了化疗药物的局部浓度。(2)放疗后残留的肿瘤细胞有更强的存活能力。(3)放疗后局部组织缺血造成局部乏氧，影响对化疗的敏感性。对放疗后的盆腔复发病灶，盆腔动脉灌注化疗能增加局部药物浓度，可能会提高化疗有效率。
2是否需要按照肿瘤的病理组织学类型选择化疗方案 对于转移或复发性宫颈癌，目前并不根据其组织学类型使用不同的化疗方案。以铂类为基础的联合化疗对晚期或复发性宫颈鳞癌和非鳞癌有相似的结果。
3化疗有效性与生存质量的取舍 大多数研究虽然提示了联合化疗提高了晚期及复发性宫颈癌治疗的有效性，但在提高生存率和延长生存期方面，联合化疗并不明显优于DDP单药化疗，并且带来了明显的化疗毒副反应，给晚期病人增加了的痛苦。那么，是否应该继续对这类病人进行联合化疗? 目前的建议是，对于复发性或转移性宫颈癌的治疗，应强调个体化治疗，注意患者的生存质量。
五、转移性宫颈癌的治疗
全身化疗 对转移性宫颈癌患者而言，全身化疗可作为一种姑息性治疗措施。目前有许多有效的化疗方案，其中顺铂(DDP) 是最有效的化疗药物。许多研究已证明以顺铂为基础的联合化疗治疗后其缓解率、未进展生存期均明显好于单一顺铂化疗者，但总的生存期二者则没有明显差异，因此目前对于转移性宫颈癌是选择联合化疗还是选择单一顺铂化疗尚有争论。另外，迄今尚无随机研究来比较化疗与最佳支持治疗(best supportive care) 对此类宫颈癌生存期、症状缓解和生活质量(quality of life) 影响的差异。近来已有许多新药如紫杉( Taxol) 、长春瑞宾(Vi2norelbine) 、健择( Gemcitabine) 、伊立替康(irinotecan) 等与顺铂联合治疗局部晚期宫颈癌和(或) 复发转移宫颈癌的Ⅱ期研究，有效率为40 %～66%。2001年5月美国ASCO 会议报道一GOG的初步研究结果，该研究比较了顺铂单药(50mg/m2 ) 与顺铂联合Taxol ( 顺铂50mg/ m2，Taxol135mg/ m2) 治疗28 例复发和ⅣB 期宫颈癌患者的有效率、未进展生存期和总的生存期，尽管最后结果提示顺铂+Taxol 组有效率、未进展生存率明显高于单一顺铂者，但两者总的生存期无明显差异。
放 疗 局部放疗适应于缓解全身转移的局部病灶引起的相关症状，包括骨骼转移所造成的疼痛， 增大的主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结以及脑转移引起的相关症状。脑转移灶的治疗具有明显作用，Meta 分析结果显示短疗程放疗与长疗程化疗疗效相似，因此对于预计生存期较短的转移性宫颈癌患者给予短疗程放疗可提高生活质量。
全身化疗 对转移性宫颈癌患者而言，全身化疗可作为一种姑息性治疗措施。目前有许多有效的化疗方案，其中顺铂(DDP) 是最有效的化疗药物。许多研究已证明以顺铂为基础的联合化疗治疗后其缓解率、未进展生存期均明显好于单一顺铂化疗者，但总的生存期二者则没有明显差异，因此目前对于转移性宫颈癌是选择联合化疗还是选择单一顺铂化疗尚有争论。另外，迄今尚无随机研究来比较化疗与最佳支持治疗(best supportive care) 对此类宫颈癌生存期、症状缓解和生活质量(quality of life) 影响的差异。近来已有许多新药如紫杉( Taxol) 、长春瑞宾(Vi2norelbine) 、健择( Gemcitabine) 、伊立替康(irinotecan) 等与顺铂联合治疗局部晚期宫颈癌和(或) 复发转移宫颈癌的Ⅱ期研究，有效率为40 %～66%。2001年5月美国ASCO 会议报道一GOG的初步研究结果，该研究比较了顺铂单药(50mg/m2 ) 与顺铂联合Taxol ( 顺铂50mg/ m2，Taxol135mg/ m2) 治疗28 例复发和ⅣB 期宫颈癌患者的有效率、未进展生存期和总的生存期，尽管最后结果提示顺铂+Taxol 组有效率、未进展生存率明显高于单一顺铂者，但两者总的生存期无明显差异。
放 疗 局部放疗适应于缓解全身转移的局部病灶引起的相关症状，包括骨骼转移所造成的疼痛， 增大的主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结以及脑转移引起的相关症状。脑转移灶的治疗具有明显作用，Meta 分析结果显示短疗程放疗与长疗程化疗疗效相似，因此对于预计生存期较短的转移性宫颈癌患者给予短疗程放疗可提高生活质量。
