发现癌细胞抗紫杉醇作用的生物标记
2012-03-26 抗癌健康网
专注健康 关爱生命 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。临床研究表明，紫杉醇是乳腺癌的有效抑制药物。尽管如此，癌细胞抗紫杉醇作用目前仍然是一个主要的临床挑战。当前，急需更好的理解紫杉醇抗性表型来发现能够预测肿瘤对紫杉醇应答的生物标记物。近日，美国乔治敦大学的Ayesha N. Shajahan等人发现，在雌性激素受体α (ER+)乳腺癌细胞中，当应答于低剂量(10nM)的紫杉醇时，小窝蛋白1(CAV1)的Y14结构域被磷酸化，导致BCL2的磷酸化水平提升，结果线粒体发生凋亡。
CAV1存在两种突变体，包括全长形式的CAV1α (野生型CAV1或者是wtCAV1)以及缩短形式的CAV1β，只有wtCAV1在N端有Y14结构域。CAV1突变体在细胞内的精确功能还未可知。Ayesha N. Shajahan发现，CAV1突变体在由紫杉醇介导的细胞凋亡以及细胞存活中起着完全不同的作用。与对紫杉醇敏感的细胞相比较，在紫杉醇抗性的细胞中CAV1β水平被显著提升。
在对紫杉醇敏感的细胞中，CAV1β的表达显著的降低了它们对紫杉醇的应答能力。这些过程反应了Y14的磷酸化具有重要作用。wtCAV1表达后，会磷酸化Y14结构域，结果激活氨基末端激酶 (JNK)，钝化BCL2 and BCLxL。表达Y14F（缺陷的Y14结构）的MCF-7细胞会抗紫杉醇，但是可以通过ABT-737（一种BH3类似的小分子抑制物）的联合治疗而重新获得对紫杉醇的敏感性。
使用结构同源建模，研究人员发现Y14结构的磷酸化使得蛋白以一种有利构象去结合CAV1支架结构域(CSD)。因此，研究人员着重突出了CAV1突变体在细胞死亡中的新奇作用：即wtCAV1会促进细胞死亡；然而在紫杉醇介导的细胞凋亡中，通过JNK钝化BCL2及BCLxL，CAV1β促进了细胞存活
