胰腺癌化疗毒副作用处理

胰腺癌化疗毒副作用处理

一、近期毒性及处理

1、骨髓抑制

　　骨髓抑制是肿瘤化疗最大的障碍。大多数抗癌药物除了激素、L-门冬酰胺酶外，均引起不同程度的白细胞下降、血小板减少和贫血。粒细胞半数生存期最短6-8小时，因此常最先表现为白细胞下降，血小板为5-7天，其下降出现相对较晚较轻，而红细胞的半生期为120天，化疗药物对其影响较小，下降通不明显。不同类型化疗药物骨髓抑制的程度、出现及持续时间以及骨髓功能恢复的时间均有不同。其中，亚硝脲药物（BCNU、CCNU、Me-CCNU）、甲基苄肼引起的骨髓抑制程度较重，可引起延迟性骨髓抑制，时间长达6-8周。严重的骨髓抑制可导致感染、败血症和出血。白细胞减少＜1.0×109/L，特别是粒细胞＜0.5×109/L持续5天以上，患者发生严重细菌、霉菌或病毒感染的机会大大增加；血小板＜50.0×109/L特别是＜20.0×109/L时处于出血危象，可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血。

　　因此，加强全身治疗，环境净化、口腔清洁、良好的护理可减少并发症的发生。造血细胞集落剌激因子（G-CSF和GM-CSF）的合理使用可防治化疗引起的中性粒细胞减少而继发的感染。血小板输注，TPO和白细胞介素-11（IL-11）可用于治疗化疗导致的血小板减少症。

2、胃肠道反应

　　胃肠道反应是化疗最常见的早期毒性反应，主要表现为恶心、呕吐及腹泻、便秘和粘膜炎。

　　恶心、呕吐可发生于化疗后数小时或数天，可导致患者水电解质紊乱、脱水，造成恐惧或拒绝化疗。其原因除药物对胃肠道粘膜的直接刺激外，主要是由于药物引起5-羟色胺（5-HT）等物质释放，作用于大脑皮层并激活延髓呕吐中枢所致。其中，大剂量DDP、DTIC、HN2、Ara-C、CTX、BCNU等导致的恶心、呕吐尤为剧烈。目前对恶心呕吐的预防和治疗已有很大进展，5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，例如恩丹西酮（Ondansetron）、格拉司琼（Granisetron）、托烷司琼（Tropisetron）、拉莫司琼（Ramosetron）、阿扎司琼（Azasetron）等防止和减轻恶心、呕吐发生的效果显著，且没有椎体外系副反应。呕吐控制率可达40-80%，联合地塞米松可提高疗效。对可能引起严重呕吐的药物如DDP等，宜在用药前30分钟应用止吐药可收到更好的预防和止吐效果。

　　快速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一。主要表现为口腔炎、舌炎、食管炎及胃肠道溃疡，引起进食疼痛，严重可出现血性腹泻，粘膜屏障的损伤也可导致细菌的入侵和感染的发生。常见可引起粘膜炎的药物有5-FU、MTX、博莱霉素、阿霉素等。粘膜炎的严重程度与药物的剂量及连续用药的时间成正相关。应注意适当掌握用药的剂量用持续的时间。粘膜炎的治疗主要是对症治疗，化疗期间必须加强口腔清洁的护理，在进食前可用20%的利多卡因稀释后含嗽止痛。大剂量MTX可导致致命性粘膜损伤，发生严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚至肠穿孔而死亡。因此必须严格按照用药规范执行。

　　5-FU类药物和CPT-11有时可引起严重腹泻，需及时纠正由此引起的水电解质失平衡。CPT-11导致的迟发性腹泻的中位发生日为5天，出现水样或血便，一旦出现腹泻尽快用易蒙停（Loperamide），首次稀便立即服4mg，以后每2小时2mg，持续12-48小时。止泻后维持12小时，重症或易蒙停无效者改用生长抑素。便秘可服用液体石蜡或乳果糖等软化大便或酌情用缓泻剂。

3、肝功能损害

　　MTX、6-MP、5-FU、DTIC、VP-16、门冬酰胺酶等可产生肝损害。而胆红素、ALK的升高可影响蒽环灯药物（如阿霉素）和长春碱类药物的排泄。用药时须根据肝功能的损害程度进行必要的剂量调整。特别注意化疗药物使潜在的病毒性肝炎感染迅速恶化，引起急性或亚急性肝坏死。

4、肾功能损害

　　大剂量CTX、IFO可引起出血性膀胱炎，同时用巯乙磺酸钠（mesna）可阻止其活化产物丙烯醛的生成，预防出血性膀胱炎的发生。大剂量MTX从尿排泄可堵塞肾小管引起少尿、尿毒症，必须同时给马里水化、碱化、CF解救或MTX血浓度监测以策安全。PDD直接损害肾实质，大量应用时必须水化和利尿。巨大的化疗敏感性肿瘤如白血病、淋巴瘤、儿童肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等化疗时，由于大量肿瘤细胞死亡崩解，导致短时间内大量尿酸形成，可出现尿酸性肾病。因此化疗开始即使用别嘌呤醇有助于防止尿酸性肾病的发生。恶性肿瘤迅速破坏也可引起一系列的代谢障碍，出现高尿酸血症、高钾血症和高磷酸血症等，称为急性肿瘤溶解综合征，须注意密切观察，及时做出相应处理。

5、心脏毒性

　　引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类搞癌药。如阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素等引起的心脏毒性反应主要为心肌损害，为蓄积性心脏毒性，与剂量成正相关。急性心脏毒性反应主要表现为窦性心动过速及心律失常，停药及对症处理后常是可逆的。迟发性心脏毒性表现为充血性心力衰竭、心脏组织学检查表现心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂。心力衰竭的发生与蒽环类药物累积总剂量有关。阿霉素总剂量400mg/m2发生率为3%，500mg/m2发生率为7%，700mg/m2发生率为18%。但是，阿霉素引起的充血性心力衰竭可见于各种剂量水平，包括低于200mg/m2。老年人、儿童，曾有纵隔、心脏、左侧乳腺放疗史及心脏病史是蒽环类药物心脏毒性的高危因素。充血性心脏毒性可发生在用药结束后9-280天。

　　因此，在化疗前应全面评估患者的心脏功能状态，以便决定化疗的具体方案。阿霉素的总剂量应控制在单药使用时<550mg/m2，联合化疗时<450mg/m2，对心电图或心功能不全者，使用时应进行心脏监测。表阿霉素、THP、米托蒽醌的心脏毒性相对较轻。其他药物如紫杉醇、赫赛汀（Herceptin）也会产生心脏毒性。上述药物应尽量避免与心前区放射治疗同时使用。

6、肺毒性

　　博莱霉素的长期使用会引起慢性肺纤维化，临床应适当控制总用量。分子靶向药物易瑞沙（Gefitinib，Iressa）可引起间质性肺炎，部分可致命，应提高警惕。

7、神经毒性

　　VCR、DDP、草酸铂、紫杉醇等药物可引起周围神经炎，VCR的单剂量（≤2mg/m2）和草酸铂总剂量（≤800mg/m2）应严格控制。为减少草酸铂的神经毒性，使用时应嘱病人避免进冷饮和冷水洗手。

8、过敏反应

　　博莱霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇、多西紫杉醇等药物可引起寒战、发热、过敏性休克、水肿。为防止和减少这些反应，博莱霉素使用前可口服消炎痛，门冬酰胺酶应做过敏试验，紫杉醇使用前先给予地塞米松、苯海拉明、甲氰咪呱（或雷尼替丁），多西紫杉醇治疗前后使用地塞米松3-5天。此外，VM-26、Ara-c、吉西他滨也可能引起类似反应，亦可采用相应的措施进行防治。

9、其他

　　阿霉素类药物、紫杉醇、VP-16、CTX、Act-D、5-FU等药物可引起不同程度的脱发、皮肤色素沉着，一般停药后可自行恢复。5-FU的持续灌注，口服希罗达可出现手足综合症，表现为手、足掌疼痛、红斑、肿胀、渗液、脱屑及溃疡等，应及时控制药物的剂量。

10、局部毒性

　　大多数抗癌药物刺激性大，如HN2、ADR、MMC、NVB等，常引起不同程度的血栓性静脉炎，反复多次给药者最好采用中心静脉或深静脉置管供注射用。这些药物一旦溢出静脉可导致局部组织坏死。HN2的溢出可立即用10%的硫代硫酸钠局部周围注射以减轻毒性，其他药物溢出应立即用0.25%普鲁卡因溶液局部封闭。

二、远期毒性

1、致癌

　　有些抗癌药物如HN2、甲基苄肼、美法兰等药物在使用数月或数年明显增加第二原发肿瘤发生的机会。

2、不育

　　大多数抗癌药物可抑制精子和卵巢的功能，导致生育能力的下降。因此，对生长发育中的儿童应注意避免过度的治疗。

目前在临床上有一种叫人参皂苷Rh2（护命素）的新药被研究出来，癌症患者服用后在缩小肿瘤，控制转移，稳定病情，提高生活质量等方面效果都还可以。