成本效益分析推荐癌症患者

　　医学期刊承载的一项重要功能是促进不同利益集团的信息交流。这些交流可能涉及到研究者的研究发现;JCO杂志所刊载的关于I-II期临床试验结果即是这一宗旨的典范。另一方面，实践者之间可能更热衷于交流那些临床技能，如述评和病例手稿包括JCO Oncology Grand Rounds中刊载的文章等，这些均为临床实践提供了指导。 从研究者到实践者和决策制定者的交流活动包括随机对照试验(RCTs)结果和系统综述。这些交流信息包括对患者的护理和健康护理政策。对于政策决策，经济评价发挥着重要作用。当面临这些问题时，正确理解采纳这一干预措施的理由是有益的：在资源稀缺的前提下，如何选择与机会成本相关。因为一项资源可用于这一目的，而对于另一目的则完全无用。JCO为准备进行经济分析报告的研究者提供了一份指南，并为可能影响到决策的分析报告提高了收录优先级。

　　这篇文章是对上述社论的积极响应，Zurawska等人提供了一份成本效果分析，对扩散性B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者接受利妥昔单抗，长春新碱-放线菌素D，阿霉素，长春新碱和泼尼松(R-CHOP)化疗前进行乙肝病毒(HBV)筛查进行了评估。他们的分析数据证实，当进行R-CHOP治疗时，慢性感染HBV的DLBCL患者将会经历HBV的再激活，进而导致急性肝炎，最终结果是感染相关性死亡率上升，从而中和了化疗本可带来的发病率和死亡率，以及淋巴瘤和暴发性肝炎的次级控制的受益。

　　这项分析假定筛查和预防策略是有效的。作者得出结论是，若对所有DLBCL患者进行化疗前常规筛查，则会显示出较高的成本效益。这是因为与其他替代策略相比，前者费用最低且1年生存期有优越性。姑且不论上述假设及作者结论的含义，按文献记录分析完成的经济评价中，考虑到这些研究对象有清楚的差异(全部筛查，只筛查高危人群，不进行筛查等三种策略)，作者(加拿大某省长期护理保险部)提出了自己的分析观点，成本评估可能是复杂但有价值的过程，结果的差异往往很大，研究者在其评估过程中加入了敏感性分析。一个小型评论所得出的结论往往是夸大的，因为不同筛查方法的成本和生存期受益差异具有边缘化倾向，标准基准线内的全部筛查策略的成本效益分析很可能得出更保守的结论。在HBV流行率更大的地区对所有DLBCL患者进行普筛，有望得出比加拿大研究中更佳的成本效益比值。

　　存在争议的是这一成本效益分析结论如何应用于对所有DLBCL患者进行HBV的筛选中去呢?其他的信息有助于理解Zurawska等人的结论。首先，一个重要问题，HBV感染的癌症患者化疗中再激活风险是得到公认的，且有可靠数据显示，淋巴瘤患者免疫功能受到抑制，治疗中使用包括类固醇此类的药物，且正在使用利妥昔单抗的患者，风险值越大。第二，一项包括两项RCTs研究和其他观察性研究数据的meta分析也同时使用了具有严格的限制性条件的数据，得出的结论是乙肝病毒表面抗原检查呈阳性的癌症患者接受化疗后，拉米夫定进行预防优于不进行处理。第三，将这两种观点进行综合，就可以得出与许多指南一致的结论，推荐对HBV阳性的癌症患者人群进行HBV筛查和抗病毒预防，特别是当使用利妥昔单抗治疗淋巴瘤时更是如此。我们推荐对接受利妥昔单抗治疗的良性肿瘤患者进行筛查。最终的结果是，尽管存在着指南，但对推荐领会不足也导致了实践操作上的差异：Zurawska等人引用数据证实，在他的研究区域内仅有14%的癌症患者化疗前接受常规筛查，澳大利亚一项有淋巴瘤专家参与的调查显示，47%的患者化疗前从未接受HBV筛查，1997年至2009年间，北美教学医院仅有36.6%的接受利妥昔单抗治疗的患者进行HBV筛查，然而，在相关指南公布后，这一数据迅速上升至67.4%。

　　既往调查提示，对推荐的采纳率变动的原因之一是缘于对成本效益比的担心。Zurawska等人的结论不遗余力地淋推荐淋巴瘤患者选择接受筛查，特别是近日发表于JCO杂志的一篇论文提及的成本效益比，更是打消了这种忧虑，它强调对实体肿瘤患者进行化疗前筛查效价比颇高。这一分析中，对于一名接受辅助治疗的患者而言，每有1生命年的获益相应的成本为$88,224(数据转化自澳大利亚元)。Day和Zurawska等人关于方法策略经济评估的综述提示，对于所有DLBCL患者进行筛查和预防的获益以及成本效益比均比上述患者更大。

　　与将要接受化疗的其他类型癌症患者人群相比，DLBCL患者HBV感染背景风险更高，经历过更多的免疫抑制剂治疗过程，经过治愈性意向治疗而非姑息性意向治疗，并且当治疗大部分实体瘤患者时，还与肿瘤体积超过预计的的减小程度相关。这些差异会变得更大，因为与CHOP相比，R-CHOP与更大优先级疾病控制和总体生存期相关，但也会与更多的免疫抑制剂治疗以及更大的HBV再激活风险，以及临床和严重性HBV相关性肝炎风险相关。这样，对HBV再激活的预防就显得尤为重要，预防的成功也就意味着更大程度的受益。这些推测也引发了人们的讨论：Zurawska等人研究中所使用的1年生存期终点太过保守，这样一来，HBV再激活相关的长期发病率和死亡率就被低估了。

　　Zurawska等人的分析结论会改变医师行为，强化专家学会及健康护理部门的推荐并减少操作误差吗?一个建议性操作方针的推行会带来具有现实可行性的经济参数吗?一个有关经济评估的核心准则的更大疑问浮出水面，正是基于这个假设此项分析才有实施的必要：是否有足够的证据证明HBV筛查和预防策略的有效性?在2010年，美国临床肿瘤学会(ASCO)推出了一项临时临床意见书(PCO)，旨在对这一疑问进行解答;这一PCO包括了与其他部门发布的推荐不同的结论，并对产生差异的原因进行了解释，这也有助于理解为什么推荐并没有得到完全的采纳。

　　与其他部门不同，美国疾控中心推出的ASCO PCO断定对癌症患者个人进行常规筛查的净获益和不利影响均因缺乏足够证据而无法得出确切结论，仅适用于接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者(不同于进行普筛)的推荐亦是如此。他们认为，并不存在适当证据证明HBsAg检查可作为阳性人群的筛查工具和预防性措施。这一PCO结论的概念性基础是充分认识到新出现的科学证据呈现错综复杂，发展迅速的局面，许多影响力较大的综述在试图解答“这是否会改变我的实践操作?”这一问题时，其结论都不约而同地标上“暂时性”的标签。所以，至少在治疗DLBCL患者时应注意，ASCO PCO是否有所更新?如果已更新，Zurawska等人的分析提出的预防的有效性应被着重强调;由于并没有忽视可选择的不同筛查策略的重要性，他们的数据指出即使对于感染风险较低的人群来说，筛查的成本效益比也较高。

　　ASCO PCO意见书适用于3种人群：非淋巴瘤患者人群，曾接受CHOP治疗的DLBCL患者人群，正在接受R-CHOP治疗的DLBCL患者。PCO认为需进行手术切除的实体肿瘤患者发生严重性肝炎的风险较小，而接受姑息性化疗的转移性肿瘤患者更有可能发生癌症相关的风险，进而影响到发病率和死亡率。ASCO PCO中提到的因缺乏证据而具有的不确定因素多是指此类人群。Zurawska等人的分析工作需要得到最新的淋巴瘤特异性的有关证据。仅有的两项RCTs研究评估了接受CHOP治疗，但未接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其结论支持Zurawska等人的研究。这些试验的结果表明HBV再激活和HBV相关的临床肝炎和严重性肝炎的发生率均下降。

　　临床疑似HBV肝炎的减少程度具有实质性的效果(45% versus 5%)，但其样本库仅纳入了84例患者。这些试验不能提供足够多的数据，因此不能得出任何关于停止预防性治疗后的临床肝炎发生风险和长期生存率的结论。但却被大多数指南的制定者采纳当作预防措施推荐的可靠证据。R-CHOP的使用会带来新的麻烦。HBsAg阳性患者的再激活风险正在上升，但对于HBsAg检查阴性，而乙肝核心抗体(anti-HBc)显示阳性的患者人群，一个新的风险群正慢慢浮出水面。更进一步，预防性治疗结束后，R-CHOP仍与再激活的风险相关，且风险持续存在。近来有一项研究证实了YMDD的突变与拉米夫定抗性相关。这样，指南的焦点就应该从患者是否应接受筛检和预防性治疗这一问题上转移到应采取何种筛检策略，应使用何种预防因素，以及最佳治疗时机的确定等问题的讨论上。这些讨论假定利妥昔单抗相关的HBV再激活引起的风险的增加会造就一个对预防性治疗有着迫切需求的大样本的人群，在两项小型RCTs研究中评估接受CHOP治疗的患者人群所观察到的预防措施的有效性，不会因R-CHOP治疗中更严重，时间更长的免疫抑制剂治疗所带来的副作用而抵消。

　　在未来的一段时间内，政策的实践者和制定者均不可能从RCTs研究中得到确切的数据。就像是Zurawska等人所指出的，一项对筛查作出评估的RCT研究可能永远无法实施。这样，向实践者和政策制定者传递今天的最新信息需要强调决策过程的重要性以及仍将存在的不确定性。Zurawska等人的经济分析为解决其中的一项不确定性问题提供了助力。他们的工作提供了有效数据，可以作为接受R-CHOP治疗的DLBCL患者常规HBV筛检的操作标准，以及检查呈现阳性的患者的预防性治疗。