骨肉瘤的诊疗和研究进展

　　在20世纪70年代化疗出现之前，肢体骨肉瘤以截肢为主，患者不但承受肢体的残缺和巨大的心理创伤，80%的患者仍不可避免的死于肺转移。当新辅助化疗出现，采用术前化疗、手术和术后化疗的综合治疗，骨肉瘤的5年生存率大大提高，由低于20%升高到50%～60%，并且90%以上的肢体骨肉瘤患者可行保肢治疗，采用不同的重建方法，使保留的肢体获得较为满意的功能。

　　一、新辅助化疗

　　骨肉瘤治疗水平的提高首先归功于新辅助化疗，Rosen于1979年提出了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)的概念，即在既往术后化疗的基础上加用术前化疗。术前化疗有利于杀灭全身微小转移瘤，减小原发肿瘤的体积，使保肢手术易于实施;根据术后肿瘤坏死率指导术后化疗，从此保肢代替了大部分截肢，就诊时无肺转移的患者五年生存率提高到60%左右，因此新辅助化疗的应用成为了骨肉瘤治疗史上的重要里程碑。目前骨肉瘤新辅助化疗方案主要为大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、阿霉素(ADM)、顺铂(CDP)和异环磷酰胺(IFO)四个药物。

　　术前化疗有效的患者临床表现为疼痛减轻、关节活动度增加、患肢周径缩小;影像学表现为X线片显示肿瘤范围缩小，肿瘤边缘出现钙化或骨化，CT及血管造影显示肿瘤新生血管减少或消失，MRI检查显示肿瘤软组织包块缩小、与周围组织的边界清晰，同位素扫描显示放射性核素的浓集明显变淡或消失;实验室检查中，碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶是否下降也是观察疗效的指标之一;术前化疗最重要、最敏感、最客观的评估标准是肿瘤对化疗药物的组织学反应，也是指导术后化疗的依据。依据Huvos等制定的肿瘤对化疗反应的组织学分级，肿瘤坏死率>90%为化疗效果好，坏死率<90%为化疗效果差，术前化疗后肿瘤坏死率高的骨肉瘤患者的预后较好，对于化疗效果差的患者应调整术后化疗方案。

　　Ferrari等的最新研究中对246例无转移的肢体骨肉瘤患者随机采用HD-MTX、ADM、CDP三药化疗或联合IFO行四药化疗，结果显示两组患者5年无瘤生存率分别为64%和55%，两组数据无统计学差异，并认为只有当患者术前化疗效果差，才考虑应用IFO。Petrilli等在传统的四药方案中增加了卡铂和表柔比星，患者的5年无瘤生存率和总体生存率分别为45.5%和60.5%，与传统的四药方案相比，患者预后并未改善，认为卡铂和表柔比星不适于作为一线化疗药物。

　　虽然化疗在骨肉瘤的治疗中具有举足轻重的作用，但目前骨肉瘤化疗的总体有效率仍徘徊在60%左右，骨肉瘤的化疗已进入平台期。骨肉瘤化疗效果的改进仍需要开发新的化疗方案和新的化疗药物。日本学者报道咖啡因可以增加化疗的效果，对于转移和未转移的骨肉瘤都有效果，但其作用没有得到国际的公认。美国纽约Sloan-kettering癌症中心尝试在化疗过程中加用三肽磷脂酰乙醇胺(liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine,L-MTP-PE)。L-MTP-PE是一种非特异性免疫调节剂，为合成的细菌细胞壁衍生物，能够刺激巨噬细胞和单核细胞调节体内免疫反应。最新Sloan-kettering癌症中心发表的文章表明，5年生存率可提高到78%，患者死亡的风险减低33%。该药已批准在欧洲使用[6]。

　　二、保肢手术治疗

　　保肢是目前肢体骨肉瘤外科治疗的主流。保肢治疗的原则是保肢治疗与截肢在生存率上基本相同，广泛外科边界完整切除是控制局部复发的关键[7]。现在大多数治疗中心对90%以上的患者均采用保肢治疗。

　　保肢治疗手术指征：

　　(1)Enneking分期A期，对化疗反应好的B期，主要的血管、神经未受累;

　　(2)全身的情况及局部的软组织条件允许，可以达到广泛性切除;

　　(3)无转移病灶或转移病灶可以治愈;

　　(4)患者有强烈的保肢愿望;

　　(5)经济上能承受高强度的化疗。

　　保肢手术最基础的要求是肿瘤大块切除，原则上是在肿瘤所有方向上都保留一层正常组织，这种切除一般属于广泛切除，有时也可边缘性切除，特别是在肿瘤与神经、血管之间。为避免肿瘤组织遗留和术中扩散，原则上切除的组织应包括肿瘤和周围正常软组织，以及活检切口周围的软组织，即在正常组织内手术，避免手术器械直接接触肿瘤。骨的截除水平应距骨肉瘤两端3～5 cm，此水平可根据X线平片、CT、MRI确定。最新的发展是计算机导航的出现，达到更精确的切除。现在国内也逐渐在开展计算机导航技术。

　　肿瘤切除后将形成较大的骨与软组织缺损，目前常用的重建方法有瘤段骨灭活再植、异体骨移植、自体骨移植、人工假体置换等。

　　瘤段骨灭活、原位再植的优点是手术简便、费用低廉，无需考虑骨匹配，灭活骨由于免疫学及结构上与宿主骨十分匹配，也有一定的使用价值。瘤段骨灭活再植的不足是存在肿瘤局部复发，且在骨的重新修复过程中易强度下降，极易发生骨折，不适于骨质明显破坏的患者。丁易等总结了117例骨肉瘤患者采用瘤段骨酒精灭活再植术治疗，结果显示5年生存率为61%，局部复发34例，发生肺转移37例。

　　异体骨移植的并发症包括肿瘤复发、感染、骨不愈合和关节不稳定。Campanacci等对25例儿童膝关节周围骨肉瘤患者采用异体骨移植治疗，肿瘤位于股骨远端和胫骨近端的患者异体骨5年存活率分别为70%和45%，治疗的主要并发症是移植物骨折和感染。

　　人工假体置换是目前保肢治疗中最广泛采用的方法，其优点是术后早期恢复骨骼的稳定性和关节活动，有良好的近期功能。骨肉瘤的好发部位为膝关节周围，目前膝关节假体也逐步发展为组配式、旋转铰链型膝关节假体，与膝关节正常的生物力学更加接近，明显减少了术后并发症发生，假体5年生存率达72%～93%。对于10岁左右的儿童，考虑到全膝关节置换术后可能出现肢体不等长的问题，国内外逐步开展股骨下段或胫骨上段半关节假体或可延长假体。半关节假体可以保留膝关节一侧的骨骺，虽然面临膝关节不稳定的情况，但对于肢体不等长也是一种解决方法。国内应用较多，由于儿童的适应能力很强，患儿可以获得较好的临床效果。可延长假体是一个发展趋势，但由于价格昂贵，国内应用相对较少，但由于可以定期延长假体很好地解决肢体不等长，是儿童假体发展的趋势。

　　三、放射治疗

　　骨肉瘤对放射治疗并不敏感，放射治疗一般不作为常规使用，仅作为患者无法手术治疗，暂时止痛的一种姑息治疗手段。153Sm-EDTMP是一种亲骨性放射性治疗药物，对疼痛和转移灶的缩小或消失有较好的疗效。Anderson等用153Sm-EDTMP和99Tcm-MDP很好地缓解了骨肉瘤患者的症状。

　　四、骨肉瘤肺转移的研究进展

　　如今限制骨肉瘤患者生存率进一步提高的“瓶颈”是骨肉瘤肺转移的发生，大约15%的骨肉瘤患者在就诊时就已有影像学可发现的肺转移灶，而25%～40%的患者在治疗过程中或治疗结束后会出现影像学可发现的肺转移灶，因此，超过50%的患者可能出现肺转移。

　　骨肉瘤患者出现肺转移，往往需要改变化疗方案，化疗方案的改变包括化疗药物的剂量加大和采取二线化疗药物，但效果一般不理想。Kimura等采用CDP、多柔比星、IFO、依托泊苷(etoposide，VP-16)、咖啡因联合手术治疗伴肺转移的骨肉瘤患者，结果提示咖啡因可增强化疗效果，提高伴肺转移患者的生存率，但目前关于咖啡因的文献报道几乎仅见于日本学者，其他国家的学者鲜有研究。北京大学人民医院骨肿瘤科对32例手术治疗后出现无法切除转移病灶的骨肉瘤与尤文肉瘤转移患者予以三氧化二砷、VP-16和紫杉醇的化疗方案，结果显示1年生存率为93%，其中5例患者的转移瘤消失，无新发病灶，取得了较好的近期治疗效果。现在对于骨肉瘤肺转移没有统一的二线化疗方案，Bacci认为肺转移患者的5年无瘤生存率仅为18.5%，单发肺转移瘤患者的5年生存率明显高于多发肺转移瘤者，并认为对于达到手术完全切除转移瘤的患者，二线化疗药物的应用并未影响患者的生存率。

　　因此国外最新的研究认为，对骨肉瘤肺转移的病灶进行以手术切除为主的综合治疗可以使患者可能获得长期生存，平均生存时间由10.1个月延长到33.6个月，5年生存率提高到43.6%，10年生存率达到32%。如果病灶可以切除且患者的身体情况和肺功能能够耐受切除手术时，手术切除受累的肺组织是最佳的治疗方式。有1个或少于4个可切除肺转移灶的患者的生存率与无转移灶患者的生存率差别不大。通过多因素统计学分析显示，决定疗效的最主要的因素是病灶完全清除的可能性，而患者的年龄、性别、转移性病灶的组织学类型和分级以及患者接受反复切除的手术次数并不影响患者的5年生存率。

　　积极手术切除肺转移灶可以改善患者的预后。当前多数学者认可肺转移瘤切除的指征包括：

　　(1)原发瘤必须完全控制或控制6个月以上;

　　(2)没有无法控制的肺外转移;

　　(3)转移瘤能够被彻底切除;

　　(4)预计术后能保留足够的肺组织;

　　(5)患者能耐受手术;

　　(6)预期生存期大于3个月。

　　针对骨肉瘤发病和肺转移机制进行的研究是当前热点。其中针对转移机制的研究是希望通过发现促成骨肉瘤转移的特定基因，针对这些基因进行靶向治疗，来改善患者预后。如Ezrin、CXCR4、VEGF、THBS3、TEM7、PTHR1、COPS3、组织蛋白酶K、细胞色素P450、WT1、MTA1和COX-2等。如何将基因研究安全有效地应用于临床，将与肺转移密切相关的多基因联合构成预测肺转移的预测指标，发现新的预防和治疗肺转移的靶点，既是我们当前面临的问题也是未来研究的重点，对骨肉瘤生存率的提高具有重大的临床意义。

　　五、结语

　　目前骨肉瘤患者的综合治疗仍是以术前、术后化疗，外科手术治疗为主，治疗效果较过去已有提高，但近年来骨肉瘤的治疗遇到了瓶颈，尤其对于有肺转移及化疗耐药的患者的治疗，需要研发新的药物和治疗策略;而免疫治疗、基因治疗仍处于探索阶段，实际临床应用较少。相信随着化疗耐药性、基因治疗和分子靶向治疗临床研究应用的进展，会为骨肉瘤患者提供新的、更有效的综合治疗方法，骨肉瘤治愈率必然逐步提高。