合理有序地选择运用靶向药物是治疗晚期肾癌的关键

　　肾癌已成为我国十大恶性肿瘤之一，发病情况不可小视

　　近年来，肾癌的发病率呈逐年攀升的态势，2012年最新统计结果显示肾癌已成为我国十大恶性肿瘤之一。在谈及肾癌的流行病学现状时，郭军教授表示，中国目前统计的结果，男性肾癌的发病率为4~5/10万，女性为3~4/10万，是泌尿系统第二大肿瘤。肾癌的发病率每年增长2.5%左右，增长速度较快，应该引起我们的足够重视。其致病因素比较明确的有四点，一是遗传因素，二是过度肥胖，三是吸烟，四是化学致癌剂，比如职业暴露于石油产品、化工产品等。另外，郭军教授还认为，食品与环境污染也与肾癌的发病不无关系。

　　靶向治疗是肾癌治疗的主要手段，如何合理有序选择靶向药物是治疗关键

　　郭军教授十分肯定地表示靶向治疗是目前肾癌治疗的主要手段。他提到靶向药物出现前，免疫治疗对晚期肾癌有一定疗效，但有效率只有15%左右，且生存获益有限。2006年FDA正式批准舒尼替尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的治疗揭开了新的篇章，也标志着进入了靶向治疗的新时代。目前美国FDA批准用于晚期肾癌的靶向药物已有7种之多，同时还有更多的药物正处于临床试验阶段，如此之多的选择也为医生临床决策带来挑战。郭军教授认为，对于处在临床一线工作的医生而言，如何为患者选好、选对靶向药物，使患者获得最大程度的临床益处，是共同面对的急需解决的问题。

　　晚期肾癌患者接受靶向治疗后，总生存由平均13个月延长到28个月。如果能合理地使用这些药物，总生存将可能得到进一步延长，生活质量也将得到进一步改善。全球的肾癌专家们按照循证医学证据，依据病理类型(透明细胞和非透明细胞)和预后危险因素(好、中、差)制定了治疗的基本策略。

　　郭军教授谈到肾癌的个体化治疗时，表示：“当我们面临一个晚期肾癌的患者时，要为他做出合理的选择，这种选择从某种意义上来说要依靠医生的经验、对过去数据的掌握以及对患者整体病情的充分了解。当你为患者选择靶向治疗时，无论是一线二线还是三线，包括很多情况”。郭军教授首先提到了MSKCC评分，当评分在0分和1分的时候，使用某些靶向药物获益非常大，而评分在3分的时候，有些靶向药物就效果一般，就需要选择其他的靶向药物。另外，郭军教授还提到其他一些因素也对靶向药物的选择有重要的影响，比如患者具体的病理类型(透明细胞癌、乳头状细胞癌、间色细胞癌、集合管癌都是肾细胞癌，但是病理类型的不同决定了治疗方案的完全不同)、靶向药物的副作用(如果某个靶向药物的副作用恰好是患者的基础疾病，就需要避开)、患者意愿和性价比等。最后，郭军教授还强调了当一线二线失败后，怎样为患者选择靶向药物，也是考验医生整个临床能力的一个巨大挑战：“如何为患者选择最佳的合适的靶向治疗方案，最大限度地延长患者的生命减轻患者的痛苦，是我们作为临床医生特别是内科医生的责任。”

　　国内治疗水平与国际差距不大，索坦治疗中国人晚期肾癌IV期临床研究结果令人鼓舞

　　谈到我国在肾癌的治疗方面与国际水平的差距时，郭军教授表示我们的主要差距在于参与的国际临床试验研究较少。我们的患者基数较大，而且很多三甲医院医生的个人水平与国际水平的差距并不大，如果有条件参与更多的国际临床试验，比如以试验主要研究者(PI)的身份领导亚太地区进行一些相关的临床试验，对于黄种人晚期肾癌的治疗研究应该是十分有用的。

　　从全球的临床试验结果来看，分子靶向药物在晚期肾癌的治疗中发挥了重要作用，相当多的临床数据也证实了其有效性。索坦在国际III期的试验结果非常好，在中国免注册直接上市。上市后我国组织了索坦治疗中国人晚期肾癌IV期临床研究，并在今年CSCO大会由秦叔逵教授报告了研究最终结果，结果显示，索坦的PFS达到了14.2个月，比国际III期研究PFS延长了3个月左右，郭军教授说：“这个意义非常大，说明索坦这个靶向药物对于中国人来说可能有效率更高，起效时间更长。这样的研究结果是令人鼓舞的。”从总生存来看，索坦中国IV期临床试验研究结果也优于国际III期。“现在我们就这一个药的平均生存就能达到30个月，这就大大的延长了患者的生存时间，何况这只是一线治疗，索坦失败后，还有二线三线。这样患者的生存时间有可能达到三年五年甚至更长。”郭军教授如是说。

　　在谈及中国患者与国际患者在临床表现方面的差别时，郭军教授认为舒尼替尼在中国患者中的不良反应谱与西方研究类似，部分不良反应发生率较西方研究明显增高。从临床观察来看，索坦在中国患者的副作用主要以血液学不良反应为主，如白细胞下降、血小板减少等。与韩国日本索坦的临床试验相比，亚洲人在白细胞下降、血小板下降、手足皮肤反应方面的发生率要比欧美国家略高，目前一些基础研究也佐证了这一点。郭军教授提到在今年CSCO大会上北京肿瘤医院报道了一个基础研究，研究表示一些特殊的基因改变，决定了靶向药物应用于亚洲肾癌患者时容易造成白细胞血小板的下降，而这种血象的下降和预后有一定的关系。明年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤论坛(ASCO GU)上将会有北京肿瘤医院的一篇投稿，稿件中将说明“通过索坦中国IV期临床试验研究发现，那些白细胞血小板下降的患者获益的可能性更大”。

　　郭军教授总结说：“从另一方面来讲，副作用和疗效是有相关性的。”“这是一个革命性的改变，对于一般情况较好的患者，作为一线治疗，对于中国人来说有效且持续时间较长。只要定期检测血象，随时进行剂量的调整，抓住药物的特点，把握适应症和副作用，索坦应该对中国肾癌患者来说是一个难能可贵的药物。”

　　靶向药物未来的研究方向：联合还是序贯

　　随着靶向药物的纷纷上市，其未来的研究方向也成为新的讨论热点。当丁香园通讯员请郭军教授作为CSCO肾癌专家委员会主任委员，预测晚期肾癌靶向治疗未来的研究方向时，郭军教授表示，开发既可增加疗效又能最大限度地减少不良反应的治疗策略是我们需要认真考虑的问题。“我们目前探讨的是靶向药物如何选择，一线二线还是三线，联合还是序贯”，郭军教授如是说。他主张“先序贯后联合”的治疗策略，“选择靶向药物要把目光放长远，要尽可能去延长患者的总生存，选择好一线治疗药物后还要考虑二线治疗。”在一线和二线治疗时，可以选择单药效果好的药物，三线四线时单靠一个药不能控制疾病，就需要联合。“至于先选择TKI还是mTOR，最终需要临床试验证实怎样的序贯和联合才能让患者最多获益。”

　　总结

　　随着肾癌“跻身”十大恶性肿瘤之一，肾癌的治疗越发引人关注。过去，由于肾癌对放疗、化疗、免疫或激素治疗均不敏感，成为泌尿外科医生共同面临的巨大挑战。2006年起，靶向药物以其80%左右的疾病控制率彻底改变了肾癌的治疗状况，并成为目前肾癌最主要的治疗手段。然而，随着靶向药物在临床的大面积使用，其安全性和不良反应的问题也逐渐暴露出来。郭军教授在采访时，特别强调“合理有序地选择运用靶向药物是治疗晚期肾癌的关键”。索坦的研究特别是索坦治疗中国人晚期肾癌IV期临床研究结果令人鼓舞，也为靶向药物未来的研究提供了循证依据。我们期待更多积极的研究结果为医生和患者带来更多的信心!