肝细胞癌诊疗的最新进展

　　肝细胞癌( HCC)是为数不多的几十年来发生率一直呈上升趋势的癌症之一。因此，考虑到这一患者人群治疗方式的独特的复杂性，研究往往着眼于诊断的精确性和安全性等方面。在过去的十年间，非手术治疗平台获得进展，诊断和肝移植技术也有提高。应对挑战的难度主要在下以下几点：

1)患者相关的变异性，诸如多种并存疾病的存在可能会影响到治疗方案的适用性;

2)肝脏相关的变异性，肝硬化患者评分诸如 Child-Pugh 评分的差异;以及

3)肿瘤相关的变异性，诸如体积，数量，肝脏扩散模式，以及是否涉及血管侵袭。这篇综述的目的是对HCC现有的治疗方式进行深入探讨，以明确每一种治疗方案的优点和缺点，并收集支持关于多学科HCC治疗中引入索拉非尼的证据。 CA Cancer J Clin 2012;. © 2012 American Cancer Society.

　　概述

　　肝细胞癌(HCC)是世界第二大致死性癌症，其在全世界范围内的发病率也一直呈上升趋势。全球每年约有75万新发肝癌患者见于报道。基于人口的研究发现其发病率继续接近死亡率，这说明大部分患者均会死于HCC。美国的5年生存率已平稳地增长至26%，这被认为与高风险人群的鉴定筛查(如，乙肝和丙肝)以及对早期癌症患者的手术介入技术(切除或移植)的改善相关。 绝大部分HCC患者是由病毒性肝炎，过量饮酒，和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的慢性肝疾病。因此，对HCC的预防工作应着眼于预防乙肝病毒、丙肝病毒的传播以及降低肥胖患病率指南的制定。

　　达成一致意见的指南由若干机构共同发布，其中包括美国肝疾病研究学会(AASLD),以及美国国家综合癌症网络(NCCN), 欧洲肝研究学会 (EASL) ，以共同促进其诊断和治疗的标准化。对于大部分的疾病进程的实事来看，早期诊断最有利于HCC的治疗。早期诊断的最佳机会来源于对已知高危患者的监测。包括各种因素导致的肝硬化患者，乙肝病毒携带者等。 2012 NCCN 指南推荐对高危人群每6至12个月进行一次血清α-甲胎蛋白(AFP) 检查或超声波检测。与肝结节直径超过 1 cm相关的AFP水平的升高 与HCC疑似率上升相关，需要进行断层成像检查。

　　HCC的诊断标准在近十年间一直在演变。为了尽可能减少经皮活组织检查的应用并减少主要肝疾病患者的内在风险(穿刺孔道播散，出血等)， AASLD, NCCN, 和 EASL 工作组制定了可接受精度的成像标准以用于预测癌症。利用CT增强或者磁共振增强显像(MRI)发现，HCC的成像特征为动脉早期强化以及静脉期洗脱，这可能与肝动脉分枝富血管病变相关。对于慢性肝疾病，由三期CT和对比增强的MRI增强扫描证实的直径大于 1 cm 的损伤被作为HCC的分类标准。这是一个与以前的指南不同的变化，以前的指南认为直径为 1 cm 至 2 cm 的损伤需要得到两种成像方式 (CT 和 MRI) 特征增强的确认才能明确为HCC。虽然成像标准有所变化，但仅特征增强的直径大于 2 cm 且排除在终末期肝病模型(MELD) 评分之外的损伤才适合进行肝移植。一些医学中心采用新的造影剂来进行 MRI ，如钆塞酸，以期更好地明确不符合传统标准或静脉相成像的损伤。疑似HCC的损伤在T1 加权成像 (肝细胞相)中似乎比肝脏背景更暗一些。及至今天，钆塞酸加强的MR并未改变用于明确治疗策略资格的诊断特征规范，虽然有报道说成像特异性得到改善。

　　在一些临床分期体系中，包括了由意大利肝癌小组(the Cancer of the Liver Italian Program)确定的评分系统及巴塞罗纳临床肝癌评分系统 (BCLC)，以完成对治疗患者的预后和分层作出预测。他们的目标是一致的：对被认为适于进行治疗或临床试验的患者更有效地预测其预后和临床结局。CLIP体系包括 Child-Pugh 评分，肿瘤形态学判断(单结节，多结节，广泛性)，AFP，以及门静脉血栓的形成或缺失。BCLC系统包括Child-Pugh 评分，机能状况，肿瘤分期(孤立的，多结节的，血管侵袭，或肝外扩散)和将患者分为早期 HCC (BCLC分期A1-A4), 包括代偿性 (Child-Pugh class A) 肝储备状态良好，肿瘤负荷有限。中期 HCC (BCLC stage B) 包括中度肝功能储备 (Child-Pugh A 类和 B类)，良好的功能状态，以及多结节。 晚期 HCC (BCLC stage C) 包括中度肝储备功能， (Child-Pugh class A and B)，血管侵袭或肝外扩散，脆弱的功能状态(东部合作肿瘤组 [ECOG] )。 BCLC 分期A级患者与 BCLC 分期C级患者相比，两者的3年生存率评估分别为50% VS 8%。任意已知的治疗方式对更晚期患者的效应如何尚不得而知。已有学者建议在已有分期体系的基础上增加基于血浆肿瘤标志物如血管表皮生长因子或胰岛素样生长因子等指标，以期改善对晚期HCC患者分层的预测，以及更有效地选择哪些患者适于何种治疗方式。

　　肝移植

　　肝移植被认为是治疗癌症和相关主要肝疾病(发展为大部分HCC病例)的最有效方法，是否适合移植取决于肿瘤灶的大小及数量，已明确了移植标准以优化癌症特异性的结局。 Milan 标准是世界范围内最通用的移植标准，它规定HCC患者至多3个直径小于3 cm 的结节或1个直径小于5 cm 的结节即适合肝移植。这些患者的5年生存率为75%，与经过肝移植的届时无肿瘤的患者生存率相似。其他中心如圣弗朗西斯科的加利弗尼亚大学(UCSF)，则放宽了他们的标准(有1个直径小于 6.5 cm 的结节，或2至3个直径均小于 4.5 cm的肿瘤结节，且总直径不超过8 cm)适于进行肝移植，基于证据的临床结局没有足够的严谨的数据证明其会对总生存期产生不良影响。随着靶向肝脏的HCC治疗方案的改善， Milan或UCSF 明确将患者降期处理。经靶向肝脏的治疗病情依然进展的患者处于移植后复发的高危状态。肝脏移植前进行的基于肝脏状态的治疗以及移植前对患者的监护观察都允许医疗中心选择最适合患者的个体化治疗方法。

　　手术切除

　　肝脏切除手术依然是由正常肝脏组织发展而来的可切除的HCC患者治疗的金标准。然而，大部分有实质性病变组织并行切除术的HCC患者令人担忧，他们有潜在的并发症。因此，问题的关键是如何保护肝实质储备功能，并且治疗需要在缺少肝脏移植的外科手术的效果与脆弱的高危残余的潜在威胁之间寻求平衡。大部分发表的研究显示接受肝脏切除手术的患者多是有单一肿瘤灶或有限的肿瘤负荷(肿瘤体积至多达到一个特定的标准)以及肝脏功能保持良好(Child-Pugh class A) 。随着靶向肝脏治疗方案的发展，其患者人群与主要肝脏疾病行肝脏切除术后的患者的总生存期之间的差距已有了实质性的缩小。这部分是由于高复发率或残余肝脏组织中仍存留有原始肿瘤。大部分人群中行切除后的2年复发率和5年复发率分别为50%和75%。

　　在全球的某些区域，乙肝病毒是导致癌症的主要风险因子，手术切除术的运用越来越常见的原因包括如下几点：1)有效移植器官源是有限的;2)美国以外的其他医疗中心往往更依赖于有效的存活的供体资源，在这一程序中人力资源的投入越来越大;3)更多的乙肝患者可保存肝脏功能，使得切除术更加安全。因此，为了最大化地减少供者的风险并选择那些可以最大化地从肝脏移植中获益的患者，切除术的运用越来越普遍，使得移植术成为癌症复发后或肝脏功能衰竭后的挽救性选择。

　　NASH 背景下HCC的自然史预示着与乙肝或丙肝相比，非肝硬化患者的比例的会越来越高，而复发率会越来越低(原发肿瘤再现)。出于这一原因，这一患者人群中切除手术治疗的兴起被认为是一种合理的选择。 NASH 背景下切除术与移植术的比较必须基于优先保留肝脏的基础上才能进行。

　　立体定向放射治疗

　　立体定向放射治疗(SBRT) 是一种在计算机模型辅助勾画治疗区域前提下的靶向放疗方式。它利用一种仪器对治疗期间的呼吸变化给予固定化。 SBRT 是一种无创，适用于门诊患者，且耐受良好的治疗方式。在对直径最大至6cm的单一损伤或多达三处肿瘤(均小于3cm)的研究发现，结局没有一处肿瘤直径大于3cm。在治疗区域外至少有700 cc的肝脏容量。1期试验数据显示在3个部分中剂量逐渐上升至16grays。对于Child-Pugh A级患者而言，没有提及剂量限制性毒性事件。对于 Child-Pugh B级患者而言，会出现剂量限制性毒性事件，因此方案修正为分为5个冗长的部分分别给药最终达到同样的总剂量。这会使得毒性事件降低至Child-Pugh A级患者的水平。从同样的患者人群中得出的2期试验数据发现，2年肿瘤控制率为90%。对于不按方案进行治疗的更大肿瘤负荷的患者而言，应答率始终高于90%，虽然对于肿瘤体积增大指标的长期控制率要低一些(数据未公布)。

　　消融术

　　消融术是一种早期疾病患者的潜在的可治愈的治疗选择。消融术对于直径为2 cm 至 3 cm 的损伤的治疗成功率是最高的，而对于直径大于3 cm的治疗成功率则显著性降低。对于较大或有较少病灶的肿瘤，可予消融术联合栓塞术。对于直径大于7cm的实体肿瘤，这一联合疗法对5年生存率的效果与手术切除相似。

　　消融术(射频消融术，微波，激光诱导间质热疗)以及化学消融术(酒精和乙酸)均已用于HCC患者的治疗。HCC是消融术的理想靶标，因为大部分病例的特征都是在柔软的肿瘤组织环绕着纤维状的肝脏组织。这就是所谓的“火炉效应”，热量直达肿瘤内部而被较硬的肝脏组织所隔绝。肿瘤软组织与硬化的肝脏组织对于化学消融术也是有益的，因为酒精或乙酸能够轻易地扩散至肿瘤软组织，而不能进入较硬的肝脏组织。

　　消融术是否适当取决于目标肿瘤组织的位置和大小。举例来说，射频消融术对“热沉”效应敏感，这一效应中靠近肿瘤组织的大血管中的血液可将热量带走，微波消融术是更合适的选择，因为它可不易受到这一效应的影响。这两项技术的长期效应将会随着肿瘤大小和数量的增加而有实质性的下降。

　　消融术经常在全身麻醉状态下实施，也可经皮，腹腔镜，或在手术中应用。与插管的技术相比，RECIST标准不能应用于成像反应的评估。消融术后，理想的反应是出现坏死，治疗后的肿瘤灶直径至少比未经治疗的小 2 cm (包括 1-cm 的边缘组织)。作为移植的准备，消融术因此使评估过程复杂化，因为消融区域比原发肿瘤更大，而移植标准则基于肿瘤灶大小。

　　化疗

　　索拉菲尼被美国FDA批准用于HCC治疗。自从被批准起，就涌起了一股HCC患者争相利用萦拉菲尼治疗的热潮，不管他们的肿瘤分期如何。基于2期和3期临床数据显示，索拉菲尼可用于治疗晚期转移性HCC患者，与非治疗组相比，治疗组患者有接近3个月的生存期优势。2期试验和3期试验着重指出目标反应率约为2%，疾病稳定率为35%至71%。3期试验中有超过80%的患者入组前即接受过肝脏状态引导下的治疗(化学消融术)。肝脏引导的治疗的应答率超过70%，因此必须考虑各种治疗选择后考虑使用索拉非尼。索拉菲尼与肝脏状态引导下的治疗方式相联合，其毒性可承受，疗效也有所改善。绝大部分患者都需要进行剂量延迟或减少的处理。近期的3期试验结果探索了消融术后进行索拉菲尼辅助治疗的获益，认为其缺乏说服力。

　　在靶向肝脏治疗，切除，或移植之前，将索拉菲尼用于新辅助化疗的小型队列研究还很缺乏。从应用于新辅助化疗的其他抗血管生成复合物的经验来看，会诱导围手术期并发症，从而使治疗成功的受益减少。举例来说，利用插管技术，与抗血管生成因子相关的动脉修饰可能会影响药物微粒在肿瘤部位的着床。肝脏移植中，有许多避免术前使用索拉菲尼的原因存在：1)移植患者经常处于因营养缺乏而引起的伤口愈合并发症的较高基线风险中;2)动脉综合征会产生灾难性的后果，肝脏移植也会影响患者寿命;3)3期试验中观察到的接近70%的疾病稳定率可能会掩盖了这一疾病的侵袭性，使人们认识不到移植的必要性。抗血管生成药物与放疗的联合应用治疗其他类型肿瘤的研究也进展顺利。因此，内辐射(钇-90)联合索拉菲尼或立体定向放疗加索拉菲尼的治疗研究是非常有意义的，这些联合治疗方案的数据将在以后数年内面世。

　　小结 治疗HCC患者的挑战部分缘于患者特异性的临床表现(复杂的并发疾病)，肿瘤特异性(体积，数量，位置)，以及肝脏特异性的多样性都会影响到治疗的效果和患者的安全性。风险策略方案如 CLIP 评分或BCLC 分期系统用于风险评估以及寻求对患者更合理的疾病分期。肝脏肿瘤学项目需要多学科合作，并需建立明确判断患者是否合适进行某项治疗的参数。治疗方案的统一可有助于建立一套程序评估癌症特异性结局，同时尽最可能使异质性最小化。