羟喜素碱的药物毒理

　　特异性抑制DNA-拓扑异构酶-I

　　羟喜素碱(HCPT)为细胞周期特异性药物,主要作用于细胞S期,DNA拓扑异构酶-I(Topo-I)是其作用靶点。HCPT能于Topo-I和有切口的DNA结合形成稳定的HCPT-Topo-I-DNA复合物,从而遏制了复制叉的移动,阻断DNA单链切口再连接,造成大量断裂的DNA堆积,导致DNA复制停滞。HCPT同时还改变HCPT-Topo-I-DNA复合物的特征,当停用HCPT时,断裂复合物仍然无法还原,形成了HCPT对处于细胞增殖周期S期细胞的特异性杀伤作用。

　　诱导多种肿瘤细胞凋亡

　　细胞凋亡是受基因调控的,有众多的基因参与凋亡过程,其中p53、bcl-2、c-myc被认为具有重要的调节作用。不同的肿瘤细胞凋亡调控基因各不相同,因此诱导不同的肿瘤细胞凋亡其机制各不相同。一般来说。HCPT通过调低bcl-2或升高p53基因、c-myc基因而诱导肿瘤细胞凋亡。

　　抑制肿瘤血管生成

　　血管生成机制十分复杂,但其最终须由内皮细胞形成。HCPT能显著抑制内皮细胞的增殖;能降低细胞的变形能力和粘附功能,从而直接影响内皮细胞向细胞外基质迁徙和毛细血管的出芽。

　　放疗增敏作用

　　HCPT能增加放疗的细胞杀灭,其增敏作用机理有二:一是HCPT阻止放疗后亚致死性和潜在性放射损伤的修复;二是放疗导致肿瘤细胞群中S期细胞的增加,而HCPT杀灭S期细胞的作用强。