高剂量阿片类药物与NSCLC术后复发相关

加利福尼亚洛杉矶Cedars Sinai 医学中心的Dermot P. Maher博士表示，与使用低剂量阿片类药物的非小细胞肺癌患者相比，使用高剂量阿片类药物以缓解术后疼痛的患者5年内癌症的复发率更高。术后5年内发生复发的非小细胞肺癌患者，术后96小时内应用的阿片类药物剂量明显更高（差异有统计学意义）。

Maher医生在第33届美国疼痛协会年度科学会议上报道称，我们需要进行前瞻性随机对照试验来明确其因果关系，但是阿片类药物应用于癌症的证据越来越多。

Maher博士称，若干已完成的试验证实，某些特定类型的肿瘤切除时所采用的麻醉方式对癌症复发率有影响，或者与这些癌症的复发率有关。比如说研究者注意到一项事实，应用阿片类药物少的麻醉方式（例如硬膜外麻醉下行前列腺根治术或区域阻滞麻醉下行乳腺癌切除术）与肿瘤复发率较低相关。Maher博士指出，对于这种关联，研究者提出了不同的理论加以解释。

研究者指出，基础研究工作显示，癌细胞能被自然杀伤细胞（NK细胞）清除，而NK细胞活性降低又会导致癌症的复发率上升。过去认为，阿片类药物会在手术后的几小时内抑制NK细胞的活性，但事实上阿片类药物在长达4天的时间内都会抑制NK细胞的活性，药效持续的时间比预想的更长。因此从理论上讲，应用足量的阿片类药物止痛会使NK细胞的功能受损。

Maher博士和他的研究团队假设，5年复发率高的I期或IIa期非小细胞肺癌患者，在胸腔镜肺叶切除术后4天内所使用的阿片类药物剂量更大。为了检验这一假设，他们对2006年7月至2008年4月间由同一外科医生进行手术的、有记录的444位患者进行了回顾分析。

回顾中排除其他患者，只保留I期或IIa期肺癌患者，最终共选择了99位患者进行分析。这些患者中，有73位患者未复发，26位患者术后5年复发。两组患者的术前人群特征相同（包括患者的吸烟史、年龄、性别和阿片类药物使用情况）。术中麻醉是由4个麻醉师进行的，每位麻醉师负责为25位患者进行麻醉。两组中患者术中用药情况、手术类型、出血量和心血管情况也相同。

两组麻醉师是否美国麻醉医师协会会员、手术持续时间（未复发的患者是126分钟，复发的患者是122分钟）和住院时间（未复发的患者是106小时，复发的患者是72小时）等特征也具有统计学等价性。术后所有时间点患者的疼痛评分也相同。然而，手术开始后2-24小时内患者使用阿片类药物的剂量有明显差异。

Maher博士介绍道，这些患者由一个大型医疗团队进行管理，该团队由2个实习医生、2个住院医生、2个研究员组成，并由一位主治医生负责。上述患者都未行硬膜外麻醉，都未经疼痛服务中心处理，都是由外科住院医生处理的。当患者们早上3点时疼痛呼叫这些医生时，这些医生的处理意见不同于疼痛服务中心的处理，他们的处理并不像想像中那样标准。

表 复发组和无复发组患者阿片类药物的平均使用剂量对比

研究者对肺癌术后5年复发患者的已知因素进行了多变量回归分析，包括吸烟量和年限、临床分期。分析结果显示术后使用阿片类药物与非小细胞肺癌复发独立相关。

 Maher博士称，大家对以下观点达成一致看法：吸烟与肺癌有关，而且目前也可以说术后使用阿片类药物（至少在术后初期阶段）也与肺癌相关。阿片类药物的使用是必要的，但希望我们的这些发现能够促使大家研发无阿片类药物的替代性技术。

马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院和布莱根妇女医院麻醉科和精神科的Robert N. Jamison教授认为，就像以上研究小组所报道的那样，在细胞水平上，阿片类药物尤其是高剂量阿片类药物的使用可能会促进肿瘤细胞生长。这是一项开创性的、重大而重要的发现。

布莱根女性医院的Edward Michna博士认为，阿片类药物潜在的致癌效应令人忧虑，尤其是对于长期服用阿片类药物的患者而言，而这一患者人群的数量在不断增加。该项研究及其结果都非常有趣。这一发现是否真实将交由时间来检验，我们将一直关注这一课题的进展。