化疗药导致的药物性肝损伤

　　ASCO现任主席斯莱奇(Sledge)教授提出，在肿瘤的临床治疗中，“肿瘤患者是第一位的， 专业肿瘤科医师应以患者为重，要全面关注患者的整体反应”。 目前，临床使用的抗肿瘤细胞毒性药物均有不同程度的毒副作用，有些严重毒副反应是限制药物剂量或使用的直接原因。它们在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常组织 细胞，产生近期毒性反应和远期毒性反应。尽管分子靶向药物具有非细胞毒性和靶向性，其毒性作用谱及临床表现与常用的细胞毒性药物有很大区别，但其在临床应 用中仍存在靶向毒性。因此，在临床肿瘤治疗中，关注治疗带来的副作用与关注疗效同等重要，尤其应关注对肝脏的影响。

　　肝脏与药物性肝损伤

　　肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官，药物本身或其中间代谢产物可产生药物性肝损害，影响药物代谢、疗效和不良反应。临床工作中常常忽视 药物性肝损害的存在，这将严重影响从药物治疗中的获益和患者享受健康的权利。因此，药物性肝损伤越来越受到人们的关注。据报道，有600多种药物和化学毒 素以及越来越多的中草药可引起药物性肝损伤。全球药物性肝损伤达3%~9%。实际上，亚临床型药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见，不少药 物常可造成肝组织学和(或)生化改变，但无明显的临床表现。几乎所有化疗药物均可引起肝损害，轻者可出现肝功能异常，重者可导致中毒性肝炎或爆发性肝衰 竭，其发生率占暴发性肝衰竭的20%~40%。

　　药物性肝损伤概念：即有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特质者多为1~5周;代谢特质者短则数周、数月，长则1年以上;排除其他原因或疾病所致的肝 损害或肝功能异常，一旦拟诊为药物性肝损害，停药后，血清ALT水平应于2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改 善。

　　抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤表现。(1)肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死;也可为中间产物与人体蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损 伤。(2)肝细胞脂肪变性：与细胞毒性化疗药物造成肝细胞线粒体损害有关，如小儿白血病在联合化疗中易发生Reye综合征。(3)胆汁淤积：引起肝细胞与 胆汁排泌有关细胞器的损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。(4)肝血管损伤：不少细胞毒性化疗药物可引 起肝静脉阻塞性疾病，特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。

　　药物性肝损伤发生机制

　　药物性肝损伤发生机制目前尚不十分清楚，多数学者认为主要包括非免疫机制和免疫机制两个途径。

　　非免疫机制 某些药物经过肝脏P450酶系代谢产生自由基等毒性产物，与蛋白质和核酸等大分子共价结合或造成脂质过氧化，直接引起肝细胞膜、细胞器膜的损伤，导致肝细胞坏死和凋亡。

　　免疫机制 药物或其活性代谢产物作为半抗原造成变态反应，形成抗原-抗体复合体，作用于T淋巴细胞，导致免疫反应，造成肝细胞损伤，免疫机制常可造成爆发性肝衰竭表现。

　　近年以下几个观点备受重视。(1)代谢异常(遗传多态性)性肝损伤：即基因突变导致肝脏微粒体内1相或2相酶作用改变，引起具有毒性原药或毒性代谢产物增 加，通过直接毒性作用损伤肝细胞;(2)免疫介导性肝损伤：过敏反应或药物诱发自身免疫性肝炎;(3)特异体质性肝损伤：与机体的适应性免疫反应相互作用 机制有关，主要为半抗原学说和P-I概念 (P-I concept)两点。

　　临床上认为左旋门冬酰胺酶通过直接作用和间接作用导致肝损伤，其肝损伤为可逆性，停药可恢复;而甲氨蝶呤短期引起可逆性胆红素和ALT水平增高，长期应用 可引起肝纤维化，迁延不愈，导致肝硬化;阿糖胞苷小剂量可引起淤积性黄疸，与肝细胞转运功能损伤有关;6-巯基嘌呤可使30%的患者出现淤积性黄疸，肝损 伤为可逆性;氟脱氧尿苷(FUDR)可诱发40%左右的患者出现肝损伤，表现为ALT、ALP、Bil等生化指标升高，病理上肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁 淤积、中央静脉硬化等;光辉霉素可使100%的患者出现肝功能异常，其可抑制核酸和蛋白质合成引起凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ合成减少，出现凝血障碍而出血; 肝损伤和凝血功能异常多为剂量限制性。

　　有些抗肿瘤药物为剂量依赖性肝脏毒性化疗药物，当大剂量化疗时引起肝损害已成为临床上一个重要问题：如环磷酰胺、马法兰、依托泊苷等大剂量联合应用时可引起严重肝损伤，特别是肝静脉阻塞性疾病，迁延反复终身不愈。

　　药物性肝病诊断与临床分型

　　肝脏的药物不良反应实际上表现为各种肝病形式。因此，很难建立一种特异和精确方法来诊断药物性肝损害。由于缺乏确诊性标记，确定药物性肝病实质上是一种排 除诊断。1989年，Danan 等提出了药物性肝损害欧洲共识诊断标准，1993年等又进行了改进，提高了可操作性，有人称为Roussel Uclaf(RUCAM) 评价法;1997年，Maria等提出了新的临床诊断量表(CDS)。尽管部分人认为它很有用，但与RUCAM相比其诊断效能差异较大。2004年，日本 提出药物性肝炎诊断标准(表)。

　　临床上常常出现对药物性肝损伤误诊的现象，分析原因如下。(1)服药史询问不细致;(2)难以启齿的原因(自杀、吸毒、壮阳、减肥);(3)自认为安全的 物质(中草药、保健品，保肝药等);(4)肝毒物质环境污染(工作、家庭、社区、饮水、土壤);(5)临床表现不典型：用药至症状出现时间在4天以内或8 周以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续2月以上;(6)无很好的确诊方法和可行的诊断标准。对于药物性肝病的临床分型多采用医学科学国际组织委 员会(CIOMS)药物性肝损伤的分型标准，可分为如下三个类型。(1)肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限，或丙氨酸氨基 转移酶(ALT)升高倍数/碱性磷酸酶(ALP)升高倍数≥5;(2)胆汁淤积型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT升高倍数/ALP 升高倍数≤2;(3)混合型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT升高倍数/ ALP升高倍数介于2~5之间。

　　药物性肝病的临床治疗

　　对于药物性肝病，治疗的总原则包括如下几方面。

　　立即停用相关药物或可疑药物 轻型病例可在停药后迅速恢复;病情不严重或不能停药者，也可减量使用，并密切观察病情变化。

　　促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂 可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。其中非特异性解毒剂可选用还原型谷光苷肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫 酸纳、甾体类激素、熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等，特异性解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙 钠、依地酸钙钠。

　　应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂 甘草甜素类、水飞蓟素类、门冬氨酸钾镁、多烯磷脂酰胆碱、维生素C、E及临床有效的中成药保肝药。症状严重包括高度黄疸者可应用皮质激素。

　　免疫抑制剂治疗 如选用强的松治疗，其适应证包括急性重型药物性肝病、超敏反应所致肝病和慢性自身免疫性肝损害。

　　肝功能衰竭的治疗 可选用人工肝支持疗法和肝移植(原位肝移植或活体肝移植)，肝细胞移植和干细胞移植有待进一步循证医学证据的支持。