奥沙利铂可改善肠癌围手术期

　　德国 CAO/ARO/AIO-94 临床试验中采用如下方案作为局部进展期直肠癌的标准治疗：含氟脲嘧啶术前放化疗、全直肠系膜切除术和术后含氟脲嘧啶化疗。德国的 Rodel 博士在 Lancet Oncol 杂志上发文，称在上述方案中加入奥沙利铂可以明显改善患者的无病生存。故推荐其作为一种新的治疗方案。

　　这项多中心、开放式、随机、III 期研究，挑选直肠腺癌 cT3-4 或淋巴结阳性患者，随机分入二组：对照组接受标准治疗方案，术前放疗剂量 50.4 Gy+ 氟脲嘧啶输注(1000 mg/m2 第 1-5 和 29-33 天)，然后手术，术后 4 个周期的氟脲嘧啶团注(500 mg/m2 第 1-5 和 29 天)。

　　研究组术前放疗剂量 50.4 Gy+ 氟脲嘧啶输注(250 mg/m2 第 1-14 和 22-35 天)+ 奥沙利铂(50 mg/m2 第 1、8、22、29 天)，然后手术，术后 8 个周期奥沙利铂(100 mg/m2 第 1、15 天)+ 亚叶酸(400 mg/m2 第 1、15 天)+ 氟脲嘧啶输注(2400 mg/m2 第 1-2 和 15-16 天)。

　　主要研究终点为无病生存，定义为自随机化开始出现原发肿瘤非根治手术(R2 切除)或是 R0/1 切除后区域性复发或是出现远处转移或是疾病进展或是任何原因导致的死亡。

　　共招募 1265 例患者，1236 例可评估，研究组 613 例，对照组 623 例。中位随访 50 个月，3 年时研究组和对照组无病生存分别为 75.9% 和 71.2%，研究组和对照组术前 3-4 级毒性发生率分别为 24% 和 20%，术后均为 36%，迟发 3-4 级毒性分别为 25% 和 21%。

　　CAO/ARO/AIO-04 研究的最后结果显示在含氟脲嘧啶的术前放化疗和术后化疗中加入奥沙利铂是可行的、依从性好、毒性可接受、手术并发症低，中位随访 50 个月，研究的主要终点无病生存研究组明显优于对照组，研究组几乎没有患者死于直肠癌，但死于新辅助放化疗和术后化疗的患者略有增加，二组总生存没有显著差别。

　　CAO/ARO/AIO-94 研究中术前、术后氟脲嘧啶治疗方案与 CAO/ARO/AIO-04 研究中的对照组方案一致。

　　CAO/ARO/AIO-94 研究中 8% 患者获得病理学完全缓解，累积局部复发率 6%，5 年无病生存 68%，而 CAO/ARO/AIO-04 研究中上述指标分别为 13%、4.6%、3 年无病生存 71.2%。二项研究的主要差别在于前者纳入了上位直肠癌，这可能会影响试验的交叉比较结果。

　　以往的其它研究表明术前含氟脲嘧啶放化疗方案中加入奥沙利铂增加急性毒性，但并不增加病理学完全缓解的比例，原因可能是毒副作用导致依从性差，进而导致治疗减量或治疗中断有关。而这项研究术前放化疗中加入奥沙利铂的耐受性良好，使病理学完全缓解的比例增加。

　　以往研究表明术前含氟脲嘧啶放化疗和全直肠系膜切除手术联合能明显降低局部复发率，此次研究中也证实了这一点，3 年时研究组和对照组累积局部复发率分别为 2.9% 和 4.6%，随访时间延长，累积局部复发率虽有轻微增加，但导致治疗失败的主要原因却是远处转移。

　　根据假说奥沙利铂可能会减低全身转移的风险，因此这项研究中无论术前还是术后都加入了奥沙利铂，因为大多数远处转移发生在治疗早期，说明术前加入奥沙利铂可能有助于减少远处转移。

　　欧洲和美国对于直肠癌的辅助治疗仍有争议，治疗标准也有明显差别，NCCN 指南推荐如果患者术前接受了含氟脲嘧啶的放化疗，那么含氟脲嘧啶的化疗联合奥沙利铂是优选的辅助治疗方案。这个推荐是外推结肠癌试验的结果得出的，ADORE 试验部分支持该结果。这项研究不同于 ADORE 研究的是术前术后都加入了奥沙利铂。

　　这项研究的亚组分析显示 cN0 较 cN1–2 获益更多;术前放化疗后病理分期为 I/II 期者优于 ypT0N0 和 III 期者;术前放化疗后仍有淋巴结转移残留者意味着肿瘤生物学更具侵袭性，可能对任何传统治疗反应都很差。亚组分析结果与以往研究中观察到的放化疗后获得病理学完全缓解者预后良好，较少发生远处转移的结果相一致。

　　这项研究存在一些局限性。首先二组的氟脲嘧啶方案并不完全一致;其次试验设计不能确定术前、术后或术前术后加入奥沙利铂能够获益;第三 MRI 并没有强制性应用。这些都可能会影响研究结果。

　　总之，这项研究证实治疗局部进展期直肠癌时，术前术后加入奥沙利铂能延长无病生存，可以作为一种新的方案治疗直肠癌。