免疫抑制患者的SARS-CoV-2变异

        免疫抑制患者有长期感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 的风险。在一些病例报告中，研究人员指出，在2019年冠状病毒病（Covid-19）的持续病例过程中，可能会出现多突变的 SARS-CoV-2 变体。这些高度突变的变体表明一种形式的快速、多阶段进化跳跃（突变进化），这可能优先发生在部分免疫控制的环境中。大量突变的存在也是关注的变体的一个标志——包括 B.1.1.7 (alpha)、B.1.351 (beta)、P.1 (gamma) 和 B.1.617（delta）。这表明免疫功能低下患者的病毒进化可能是出现此类变异的重要因素。由于全球有大量人患有先天性或获得性免疫抑制，因此免疫抑制与产生高度传染性或更具致病性的 SARS-CoV-2 变异之间的关联需要进一步的描述和缓解策略。

　　已经在持续感染 SARS-CoV-2 的免疫抑制患者中描述了病毒的快速进化。Choi等人描述了一名患有抗磷脂综合征的免疫抑制患者，他于 2020 年 8 月住院并接受了抗凝剂、糖皮质激素、环磷酰胺、间歇性利妥昔单抗和依库珠单抗治疗。在该患者持续感染 SARS-CoV-2 的 152 天期间，研究人员在基因组序列中发现了 31 处替换和 3 处缺失，发现了 12 个尖峰突变，其中 7 个位于由 24 个氨基酸组成的受体结合域的片段中，一些位于与免疫逃避相关的位点（478、484 和 493）。该患者最终死于与 Covid-19 相关的严重肺炎。在另一名免疫功能低下的患者中，Kemp及其同事在 101 天内的 23 个时间点分析了 SARS-CoV-2 序列。病毒多样化在前 2 个月内受到限制，但随后在患者在第 63 天和第 65 天接受恢复期血浆输注后增加，导致不同变体的频率快速变化。因此，在第 89、93 和 102 天采样的序列显示出不同的尖峰突变组合。Truong 等人最近描述了三名 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者（包括一名 B 细胞发育不全）在接受嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞后的病例，发现这些患者在持续的 Covid-19 感染过程中具有多种逃逸变体。一些病例报告没有确定高度不同的变异，但记录了具有改变抗体识别的突变的变异（例如，V483A和 E484K) 。

 

　　来自病例患者和新兴变体的序列共有的特征

　　这些病例报告中描述的突变模式与已广泛传播的关注变体和感兴趣的变体有几个关键的共同点，这些变体已变得普遍。变体 B.1.1.7、B.1.351 和 P.1 的突变数量至少是这些变体出现时正在传播的病毒的三倍。同样，与 B.1.1.7 相比，研究人员在 B.1.617.2 中检测到 45 个替换和缺失（包括刺突蛋白中的 17 个），B.1.1.7 是 B.1.617.2 出现时普遍存在的变体。这些多态性中有很大一部分 (>40%) 位于刺突蛋白中，仅占蛋白质组的 13%。由于刺突蛋白是保护性抗体反应的主要目标并介导病毒进入，因此该蛋白中的大量突变与适应性进化一致。

　　此外，收敛进化的证据也显示了选择压力。在关注和感兴趣的变体以及从免疫功能低下患者获得的序列中可以看到趋同突变，特别是 N 末端结构域 (NTD)（69-70del、Y144del 和 157-158del）、NTD 超位点和受体结合域 (RBD)（K417N 和 E484K）中缺失。这些结构域与抗体逃逸或突变相关，这些突变可能与增加的传播性（N501Y和 P681H/R）有关。在免疫活性和免疫抑制人群中均报告了这种趋同突变。这些会聚突变改变的选择性优势得到了这些变体（尤其是 B.1.1.7）取代先前流行病毒的速度的支持。英国 B.1.1.7 变体的进化模式说明了刺突蛋白中多个突变的快速进化及其随后在整个人群中的快速传播。正如最近 B.1.617 的迅速传播所暗示的那样，令人关注或感兴趣的新变体的连续出现以及这些变体中亚系的出现（即变体的变体）说明了一个不断变化的进化格局，其中新变体可以迅速成为主导。如最近在B.1.6172中迅速传播的建议，最初是在印度发现的。该变体显示了在先前关注或感兴趣的变体中确定的一系列突变。

　　这些病例报告汇编表明，需要确定某些形式的免疫抑制是否与这种多突变逃逸模式的风险增加有关——例如，特定癌症或特定疗法，例如与 CAR T细胞或抗 CD20 治疗相关的 B 细胞发育不全的发展、长期使用糖皮质激素、长期化疗或放疗。同样，器官移植受者和那些未经治疗或控制不佳的人类免疫缺陷病毒感染者也可能长期感染 SARS-CoV-2，并可能构成可在一般社区传播的不同逃逸变异的储存库。在免疫反应不足的情况下延长病毒复制时间会促进免疫压力逃逸突变的出现。

 

　　变异进化对公共卫生的影响

　　研究发现，患有持续性SARS-CoV-2感染的免疫功能低下患者可能会产生更多传染性或致病性更强的SARS-CoV-2变异，这对医学和公共卫生有许多影响。应采取加强预防措施，以避免 Covid-19 在免疫功能低下的患者中发生院内传播。此类患者应优先接种抗 Covid-19 疫苗，不仅可以保护他们免受 SARS-CoV-2感染，还可以减轻持续的 SARS-CoV-2 感染。应在各种免疫功能低下的患者群体中进行免疫学研究，以评估抗体和 T 细胞对当前批准的疫苗的免疫反应，以评估这些方法在减轻疾病和减少病毒复制延长方面的功效。早期数据表明，大量实体器官移植受者可能对刺突蛋白的抗体反应较差。目前尚不清楚这种反应的减少是否会改变疫苗接种在预防严重 Covid-19 或长期 SARS-CoV-2 感染方面的功效。需要开发对 SARS-CoV-2 变体有效并可以阻断逃逸途径的下一代疫苗。

　　应告知 Covid-19 免疫功能低下患者自我隔离的重要性，直到病毒脱落被证明为阴性。据报道，受损宿主中症状性感染的重新激活，并且可能发生高滴度脱落的重新出现，这应该是寻找潜在逃逸突变体的信号。无论年龄大小，这些人的家庭和密切接触者都应接种疫苗，因为健康接触者中这些逃逸变异体的无症状感染可能会促进新的可传播变异体的社区传播。在12岁以下儿童获得有关疫苗剂量、安全性和免疫原性的数据之前，这些建议可能导致接触疫苗对密切接触者的覆盖不完全。

 

　　免疫功能低下患者的治疗进展

　　最近在疗养院和家庭环境中使用组合单克隆抗体预防SARS-CoV-2感染的证明表明，被动抗体预防可能是免疫抑制患者的另一种方法，这些患者对疫苗接种没有足够的免疫反应，或者是患有SARS-CoV-2感染的患者及其家庭成员有高风险暴露。制剂 Fc 部分突变的单克隆抗体可延长半衰期和可能的有效浓度数月或增强 SARS-CoV-2 的有效免疫清除，对于免疫功能低下且对疫苗无应答的患者，可能是一种替代形式的Covid-19预防。单克隆抗体已经被批准用于紧急治疗高危人群，可以减少疾病进展、病毒载量和病毒脱落的持续时间。然而，令人担忧的变体已经显示出一些单克隆抗体的体外逃逸，包括 bamlanivimab 和 casirivimab。（后者与 imdevimab 一起构成 REGN-COV2 抗体混合物。）这些突变对免疫功能低下患者的临床结果的影响尚不清楚。对当前公认的突变具有抗性的新单克隆抗体正在开发中。

　　抑制 SARS-CoV-2 复制的抗病毒药物提供了另一种保护机制，该机制应该不受破坏单克隆抗体的突变的影响。据报道，Molnupiravir (EIDD-2801) 在 203 名早期感染患者中抑制 SARS-CoV-2 的复制，并且正在进行两项更大规模的临床试验。抗病毒逃逸变异是否出现仍有待确定。通过有效的单克隆抗体或小分子阻止 SARS-CoV-2 在受感染宿主中的复制，为阻止突变的发展和 SARS-CoV-2 向密切接触者的传播提供了机会。确保适当选择和监测以快速检测对这些疗法的耐药性的战略将成为医疗和公共卫生管理的一个关键部分。病毒对人类宿主的适应性和病毒逃逸变体对患者健康和新冠病毒-19大流行控制构成威胁。科学关注SARS-CoV-2生物学特征、宿主免疫学特征和免疫受损宿主的独特关注的交叉点是有必要的。此外，还需要考虑免疫功能低下患者及其密切接触者的免疫接种和其他缓解策略指南。