Covid-19：FDA专家小组建议授权molnupiravir，但也表达了担忧

        一个专家咨询小组以 13 票对 10 票的投票结果建议美国食品和药物管理局应紧急授权默克的 molnupiravir (Lagevrio)，这是一种用于 COVID-19 门诊治疗的抗病毒药物。如果监管机构遵循建议，molnupiravir可以在几天内获得批准。

　　FDA 过去通常遵循其专家组的建议，但对molnupiravir的投票不同寻常，因为其差距很小，并且投票推荐该药物的专家组成员表达了许多保留意见。九个小时的会议在 YouTube 上进行了现场直播。

　　默克公司在新闻稿中称 Molnupiravir 在 III 期试验中将住院人数减少了 50%。这是英国监管机构引用的好处，英国是上个月第一个授权使用该药物的国家。但提交给 FDA 小组的数据显示，入院人数仅减少了 30%，几位小组成员表示，这一变化没有得到很好的解释。

　　美国已经批准了三种单克隆抗体混合剂，它们在预防入院方面的疗效均在 60% 以上，FDA 一般不会批准疗效低于已使用药物的药物。

　　然而，这些治疗方法昂贵且供应有限，并且必须在医疗保健环境中通过输注给药。 Regeneron 是最常用的单克隆药物 REGEN-COV 的制造商，本周表示，早期测试表明其对 omicron 变体的疗效降低。

　　Molnupiravir 是一种可以在家服用的药丸疗程，价格是 REGEN-COV 价格的三分之一。默克公司计划到 2021 年底生产 1000 万个疗程，随着冬季激增的临近，这一因素对小组成员的想法造成了沉重打击。美国已经预订了 310 万个疗程。

　　投票推荐molnupiravir的几名小组成员增加了资格和警告，或将其描述为权宜之计。预计FDA专家组将在12月底前考虑申请另一种新型covid抗病毒药物辉瑞公司的Paxlovid。辉瑞公司声称，减少住院率为89%。

 

　　新数据使前景黯淡

　　molnupiravir专家小组的一些成员对他们面前的数据质量表示失望。根据对 III 期试验中 775 名患者的中期分析，他们在一份简报中描述了 52% 的预防入院有效性。但 FDA 在最后一刻的附录指出，11 月 22 日，“该机构意识到所有 1433 名随机参与者的一线安全性和有效性结果。”完整数据显示，服用molnupiravir的患者 (6.2%) 的住院率高于服用安慰剂的患者 (4.7%)，这导致默克将预防入院的益处下调至 30%。

　　中期结果显示安慰剂组有 8 人死亡，molnupiravir 组没有人死亡，但中期后结果显示每组有 1 人死亡。在发布了强劲的中期结果后，该试验提前停止了招募。

　　当被问及为什么该试验后来的参与者显示出与中期分析结果如此不同的结果时，一位代表默克公司的医生告诉小组成员，后面的一组包含年龄较大的患者，更有可能是女性并且从欧洲招募，并且更有可能携带delta 变体。但是，他说，试验结束时疗效的下降“对我们来说并不是真的”。

 

　　遗传危险

　　Molnupiravir 通过触发病毒基因组中错误的积累来攻击冠状病毒，并且有人担心它可能会改变人类基因。但是小组成员看到了来自动物研究的数据，这些数据表明治疗剂量对成年人的风险较低。该药物不会被批准用于任何怀孕或哺乳期的人，其儿科未来尚不清楚。

　　小组成员对这种药物对冠状病毒基因的影响远没有那么放心。虽然其诱变作用旨在阻止病毒复制，但也可能发生使其更具传染性或对疫苗具有抗性的突变。在 molnupiravir 的 II 期试验中，治疗组发现刺突蛋白有 72 个结构核苷酸变化，而安慰剂组有 9 个。

　　FDA 研究人员告诉专家组，其中一些变化与主要变体（包括 delta）中的变化相似。但他们没有得出结论认为molnupiravir会增加新变种的风险，并指出冠状病毒刺突蛋白在自然界中已经发生了突变。

　　最终投反对票的田纳西州梅哈里医学院院长 James Hildreth 表示，默克应该采取更多措施来量化风险。 “即使概率非常低，10 000 或 100 000 中的 1 个，这种药物会诱导我们拥有的疫苗没有涵盖的逃逸突变体，这对整个世界来说都是灾难性的，”他说。