卵巢癌的靶向治疗

　　卵巢癌居女性生殖系统恶性肿瘤病死率首位。其病因不明，但多个卵巢癌高危因素已被研究发现证实。其中遗传性因素是最主要、最肯定的高危因素。目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗，随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。

　　与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2(Her2/neu)，其中以EGFR抑制剂临床应用最广。肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。

　　Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)有效率为4%，对EGFR阳性患者有效率为9%，EGFR阳性与无进展生存期(PFS)正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限。

　　血管内皮生长因子(VEGF)作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。

　　贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合 VEGF受体 (VEGFR)，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细 胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌(主要为ROC)已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16%，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25%，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT(GOG-0281，ICON-7)研究探讨Bevacizumab联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。

　　众所周知化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的肿瘤治疗新策略。TLK-286是由肿瘤细胞内高浓度的谷氨酰S转移酶(GST)激活的前药物，故其潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。

　　随着人们对肿瘤发生和发展机制研究的不断深入，靶向治疗将成为恶性肿瘤治疗的新选择。与传统化疗相比，靶向治疗将凭借其靶向性的优势，在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用，有望成为治愈癌症的最终手段。然而，总结上述卵巢癌的临床研究，与细胞毒性药物相比，无论是单抗还是小分子化合物，目前分子靶向制剂均未确立明确的治疗优势。单用分子靶向制剂治疗通常无效，需要与化疗等其他治疗方式联合应用才能取得一定疗效。肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够，单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求;肿瘤的异质性以及患者个体多态性导致药效与毒性出现个体差异。

　　因此，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一，同时目前肿瘤治疗的最佳模式应该强调综合治疗。