固定剂量率输注吉西他滨治疗晚期胰腺癌

　　目前，吉西他滨30分钟静脉输注是晚期胰腺癌的标准治疗方案，然而其中位生存期仅为5.4-5.6个月，一年生存率仅为16%-19%,疗效较差，有临床试验试图通过改变吉西他滨的用药方法即固定剂量率输注来提高疗效，本文就固定剂量率输注吉西他滨治疗晚期胰腺癌作一综述。

　　背景

　　目前胰腺癌发病率呈逐年升高的趋势，早期难以诊断，确诊时约80%以上的患者属于晚期，已无手术切除的机会，化学治疗便成为晚期胰腺癌的主要治疗手段之一。1997年发表的一个126例患者的III期随机临床研究首次确定吉西他滨单药化疗优于5-FU单药，从此吉西他滨30分钟输注成为晚期胰腺癌治疗的一线方案。然而其中位生存期仅为5.4-5.6个月，一年生存率仅为16%-19%，疗效欠佳。临床药理学显示：当吉西他滨以10mg/m2/min速度输注时吉西他滨代谢酶已达到饱和，吉西他滨30分钟输注时代谢酶过饱和反而限制了吉西他滨三磷酸盐的累积。因此有临床试验试图通过改变吉西他滨的用药方法即固定剂量率输注来提高疗效，本文检索此方面的文献并作一综述。

　　临床试验

　　2.1 Gemcitabin 2,200 mg/m2(静脉滴注30分钟)VS Gemcitabin1,500 mg/m2　(以10mg/m2/min的速度静脉输注150分钟， 这是2003年是由Margaret Tempero 等进行一个II期临床试验[1]。入选的对象均为经过病理确诊的晚期胰腺癌患者，排除有中枢系统转移的，有第二原发肿瘤的。共92人，91%有远处转移，平均年龄为62岁，男女比例59:33。入组的病人的骨髓储备能力，肝肾功能均可以耐受化疗。入选对象被随机分为两个组：对照组为吉西他滨2,200mg/m2静脉输注30分钟，有49人;试验组为吉西他滨1，500mg/m2以10mg/m2/min的速度输注，共43人。两组均在每周期的1,8,15天输注，每四周为一疗程。试验结果： 对照组Vs试验组 TTF=1.8m vs2.1m，中位生存期 =5月VS 8月， (P =.013).一年生存率，两年生存率分别为 9% vs 28.8% ( P =.014) 和2.2% vs18.3% ( P =.007), 该试验还进行了亚组分析：对于有远处转移的病人，对照组vs试验组TTF=1.8mVS2.0m(p=0.09), 中位生存期 =4.9 月VS 7.3 月 (P =.094)，. 一年生存率，两年生存率分7.6%vs19.9%(p=0.066)2.5%vs13.2%(p=0.051)。毒副作用：非血液学毒性两组无明显的差别，血液学毒性: 对照组vs试验组 血小板减少症10.2% vs 37.2%，中性粒细胞减少症 26.5% vs 48.8%，贫血症 2% vs 9.3% 。该试验结果表明：与30分钟输注相比，固定速度率输注吉西他滨能提高次要试验终止点(secondary end points)--总体中位生存期及一年生存率，两年生存率(overall median，1-year,and 2-year survival)，对远处转移的病人可以提高一年生存率，两年生存率，不能显著延长中位生存期，但遗憾的是试验在主要实验终止点(primary end point)—TTF上改善不显著未取得统计学意义。密歇根大学的Doa S. Shewach和Theodore S. Lawrence在相关评论中指出[2]，这些结论表明，FDR可能改善病人的后果。但两组在主要终点治疗失败时间上没有差异，在转移病人的生存改善上也缺乏差异，这意味着本研究的结果最好应视为是假设的，而不是确定的。现在进行的两个III期试验可能帮助确定病人的临床后果是否有改善，分别是

　　1.1.1 Gemcitabin(静脉输注大于100分钟)+ Oxaliplatin (静脉输注大于120分钟) 钟)VS　Gemcitabin(静脉输注大于150分钟) VS　Gemcitabin(标准静脉输注时间)。此试验由东部肿瘤协作组发起，和NCI合作。计划试验人数为666人。

　　1.1.2.Gemcitabin(静脉输注大于100分钟) + Oxaliplatin (静脉输注大于120分钟)VS　Gemcitabin (标准静脉输注时间)。此试验由GERCOR发起，和NCI合作。计划试验人数为230人。

　　2.2 固定速度率输注吉西他滨联合5-FU：

　　此为意大利消化道肿瘤研究小组的进行的一项研究[3]。34个病理诊断为局部扩散不可切除的或有远处转移的胰腺癌的患者，KPS>50分，肝肾及骨髓功能均正常，之前未进行过化疗，接受1,500 mg/m2 剂量的吉西他滨以10 mg/m2/min 的速度输注，同时静脉推注600 mg/m2 剂量的5-FU ，每周一次，连用两周，三周为一疗程.总体肿瘤反应率为17%，肿瘤进展时间为3.7个月，中位生存期为5.7个月。主要的副作用为血液学的毒性，包括35%的中性粒细胞减少症，10%的血小板减少症。此试验未设对照，但从其试验结果的数据来看，固定剂量率输注吉西他滨. 在进展期胰腺癌的姑息治疗上，改善不多。

　　2.3 吉西他滨固定速度率输注与UFT联合;此为一项II期临床试验[4]，研究对象为43个未化疗过的晚期胰腺癌病人，所有病人的K 均大于50分。 平均年龄 59 岁 (39-77); 男女比 29:14。. 其中8个 (19%) 为局限进展，35 (81%)个有远处转移。 治疗包括吉西他滨1200 mg/m(2) 维持120分钟，每周一次，连用三周，同时口服UFT 400 mg/m2连用28天， 每28 天一个周期。试验结果显示;总体有效率为33% .　中位肿瘤进展时间为6 个月，平均总生存时间11个月. 临床获益率64%。 3-4 级毒性反应: 中性粒细胞减少症发生率21% ， 血小板减少症发生率9%; 贫血发生率12%; 腹泻发生率9%; 哮喘发生率2%.由于该试验未设对照组，且加用了其他的药物，所以较难对其疗效进行评价，为得到确定的结论尚需作进一步的试验。但固定速度率输注吉西他滨 加口服UFT 较吉西他滨三十分钟能提高晚期胰腺癌的疗效且有很好的耐受性，因此可以尝试应用于临床，对于局限进展或远处转移的病人，目前是一个比较好的姑息疗法。

　　药代动力学

　　以上的临床试验的药理学研究均证明:当吉西他滨以10mg/m2/min的速度输注时，血浆中的吉西他滨的浓度维持在20-30m,此时吉西他滨的激活酶脱氧胞苷酸酶正处于饱和状态，测量血浆中和细胞内的吉西他滨三磷酸盐浓度均达到最大值。Gemcitabin 2,200 mg/m2(静脉滴注30分钟)与 Gemcitabin1,500 mg/m2(以10mg/m2/min的速度静脉输注150分钟)相比，30分钟输注组吉西他滨三磷酸盐的浓度在给药结束后迅速下降，测30分钟及150分钟的浓度为103umol/l, 197umol/l. 而固定输注组的吉西他滨三磷酸盐的浓度却在整个输注过程及结束后仍呈直线上升趋势，30分钟及150分钟的浓度为66umol/l, 398umol/l. 通过测量，虽然固定输注组药物的总剂量小于三十分钟输注组，但其细胞内吉西他滨三磷酸盐的浓度却增加了两倍。

　　展望

　　目前吉西他滨30分钟输注仍为晚期胰腺癌的一线治疗方案，其中位生存期仅为5.4-5.6个月，一年生存率仅为16%-19%，效果很差，为提高疗效，有学者改变用药方法即固定速度率输注吉西他滨，临床上已完成的试验对象入选严格，设有对照组，试验结果记录准确的II期实验仅有一个即：Gemcitabin 2,200 mg/m2(静脉滴注30分钟)与 Gemcitabin1,500 mg/m2(以10mg/m2/min的速度静脉输注150分钟)，该临床试验结果表明：固定速度率输注可提高总体中位生存期，一年及两年生存率，虽能延长TTF但未能取得统计学意义，药物动力学示：固定剂量率输注组吉西他滨三磷酸盐的浓度是30分钟输注组的两倍，同时药物的浓度维持在较高水平的时间更长。其增加疗效的同时血液学毒副作用也增加，主要为中性粒细胞减少症，血小板减少症，但患者基本上均可耐受，非血液学的毒性没有增加。此试验在临床和药代动力学均支持固定速度率输注组。临床上还有试验把吉西他滨固定速度率输注与CPT-11联合[5]。但由于未设对照，较难进行疗效评价。从目前的试验数据来看，固定速度率输注可能提高晚期胰腺癌的疗效，成为未来晚期胰腺癌治疗的努力方向，有关的III期临床实验正在开展，我们希望有令人鼓舞的结果出现。