乳腺癌化疗新进展
2009-08-26 抗癌健康网
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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，在全世界范围内，乳腺癌的发病率正逐年上升。美国流行病学资料显示乳腺癌的死亡率却是逐年下降，这与加强普查，明显提高了早期乳腺癌的发现率和系统性的辅助治疗有很大关系。
四十多年前，Fisher等就提出乳腺癌是一种全身性疾病。研究表明约1%～5% 乳腺癌患者在就诊时即发现已有转移性病变。乳腺癌早期就可能有全身性微小转移，绝大部分患者都需要接受全身性内科治疗。当前这种治疗模式已被广泛接受，保乳术后加辅助系统治疗已经被大量采用于早期乳腺癌。
乳腺癌临床化疗方案的发展经历了单药化疗、联合化疗的历程。一线治疗药物由环磷酰胺（CTX）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤等，发展到八十年代使用蒽环类药物（阿霉素，ADM 和表阿霉素，EPI）。九十年代使用紫杉醇类药物（泰素、泰素帝），使乳腺癌的预后有了明显改善。新近开发的一些新的抗肿瘤药物包括吉西他滨（健择，GEM）、卡培他滨（希罗达，Xeloda）等使晚期乳腺癌病人有了有效的补救治疗措施。
常用的化疗药物有：CTX、ADM、Epi-ADM、MTX、5-FU、Xeloda，Paclitaxel、Docetaxel、Gemcitabine等。
一、辅助性化疗
系统性的辅助治疗已被广泛接受，因为多数人认为减小肿瘤负荷对提高抗肿瘤治疗疗效有帮助。大多数研究已经证明了这个观点。辅助性化疗能够有效地减少早期患者的复发率和死亡率，因此，辅助性化疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
二、术后辅助性化疗
术后辅助性化疗可以减少乳腺癌患者的复发率和死亡率。II期以上的患者都应进行辅助化疗。曾经认为乳腺癌腋下淋巴结阴性、原发灶小于1cm的患者无需行辅助化疗，但是，约有25％的腋下淋巴结阴性的患者日后发生复发或转移，因此现在认为既使早期的患者也可进行辅助化疗。对于原发肿瘤<1cm，同时淋巴结阴性，辅助化疗应该个体化。有些肿瘤小、淋巴结阴性、组织学类型较好的乳腺癌，回顾性研究表明局部治疗可以获得长期生存，因而不需要化疗。但是对复发高危人群既使腋淋巴结阴性也应该进行辅助性化疗。高危人群包括雌激素受体（ER）阴性、哺乳期或妊娠时所患乳腺癌、有明显的家族倾向者、病理报告中血管或淋巴管内有癌栓形成或神经受累及/或35岁以内的患者。近年来随着基因检测的开展，一些基因表达状态也成为判断危险度的指标，如Cerb-B2、P53、MVD、PCNA等。
辅助化疗的时机：术后应尽早开始化疗，主要目的是希望有效控制或消灭微转移灶。但术后化疗的最适宜时间尚不能统一。术后化疗开始的时间可能会受到病人一般状况恢复情况、病变的组织学类型等因素的影响。一些专家认为辅助化疗应该在术后2～4周内开始进行。 Lohrisch等回顾分析2594例术后辅助化疗的乳腺癌病人，结果表明在12周以内化疗，早晚开始都没有有意义的差异，但术后超过12周开始辅助化疗，局部复发率高，总生存率较差。因此认为术后12周以内应该开始化疗。治疗周期一般为6周期。增加化疗周期并不提高治疗效果，而会增加化疗毒性。
主要化疗方案有CMF（CTX + MTX + 5-FU）、CAF（CTX + ADM + 5-FU）、CEF(CTX+Epi-ADM+5-FU)、TA(Taxcol+ADM/ Epi-ADM)、AC-T、AC-T（剂量密度法）、TAC等。
三、新辅助化疗
新辅助化疗的意义在于缩小原发肿瘤，增加保乳手术的成功率；减少腋淋巴结阳性个数；抑制肿瘤细胞的活性，以减少远处转移。同时还可以发现肿瘤对药物的敏感性。对新辅助化疗的方案有许多研究可供参考。对术后辅助化疗可用的方案，都可用于新辅助化疗。
2004年Buzdar报告了先用紫杉醇每3周一次共4周期，接着给予氟脲嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺4个周期的新辅助化疗和内分泌治疗联合化疗研究，研究尚未结束就肯定了内分泌加化疗的方案，因此终止了单独化疗作为新辅助治疗的试验。他们认为，对Her2/neu阳性的病人，新辅助治疗应该加内分泌药物。
Eva等对比研究了AC（阿霉素和环磷酰胺）和AD（阿霉素和多西紫杉醇）方案作为原发病灶较大或不能手术的乳腺癌的新辅助化疗的疗效。从临床有效率、病理完全缓解率、保乳率和手术后淋巴结阴性率均无有意义的差异。
Steger等研究阿霉素加多西紫杉醇结合G-CSF作为可手术乳腺癌的新辅助化疗不同周期的疗效。连续3个周期和连续6个周期比较，在病理完全缓解率和手术后淋巴结阴性率方面后者均好于前者，保乳率没有差异。
四、剂量强度的问题
理论上剂量强度的大小与疗效和远期结果相关。一般而言，剂量强度大可以提高化疗的疗效。但对于大多数抗肿瘤药物来讲，杀灭肿瘤的剂量与正常组织中毒剂量相差甚微。同时，高剂量化疗对人体免疫功能损害非常大，经过高剂量强度化疗的患者完全恢复免疫功能需要很长的时间。化疗的一般反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制由于5-HT3拮抗剂、粒细胞集落刺激因子等造血因子及造血干细胞移植的临床应用获得了比较满意的解决。而化疗造成的脏器损害及机体功能不良在高剂量强度化疗中是较难恢复的，处理这些问题较之骨髓抑制更加困难。
临床上要考虑施用高剂量强度化疗时，除了考虑肿瘤对化疗的敏感性、内脏功能状况、患者体能状况外，还要考虑制约高剂量强度化疗其他因素，如患者化疗后免疫功能恢复情况，内脏功能和体能状况的恢复情况。
2004年Mobus等报告了增加化疗强度对腋窝淋巴结4个或4个以上阳性的可手术乳腺癌病人的疗效。结果显示，与标准治疗剂量方案相比，尽管结合了粒细胞集落刺激因子或/和促红细胞生成素，还是显示骨髓抑制增加。病人的无病生存率增加，但没有显示总生存率的增加。而早些时候Citron和他的同事们的研究显示加强剂量强度会比标准治疗剂量方案增加疗效，但是也增加化疗的毒性反应。近年的研究表明，使用干细胞移植技术的高剂量化疗仍然不能提高乳腺癌的疗效。目前还没有确切证据显示增加化疗剂量强度比常规剂量的联合化疗方案更加有效。
五、化疗新方案介绍
AC-T或AC-D：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q21d×4，
环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q21d×4，
4周期后接着 泰素 175 mg/M2 或泰素帝75 mg/M2 IV 3h D1 q21d×4
研究发现，用AC方案，加大ADM剂量并不增加生存期。用AC-T序贯可以减少复发率和死亡率。ER阴性的病人得益较大，而ER阳性的病人后4个周期泰素的作用被三苯氧胺所淹没。所以，对ER阴性、经济条件较好的病人AC-T是一个很好的选择。加泰素帝的方案可以增加临床和病理缓解率，生存期的结果尚有待进一步观察。
AC-T剂量密度法：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q14d×4，
环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q14d×4，
4周期后接着 泰素 175 mg/M2 IV 3h D1 q14d×4
疗程中使用G-CSF支持。
发表在2003年J Clin Oncil的一项研究结果显示增加给药强度的高剂量化疗，既使采用骨髓或外周血干细胞移植技术都不能提高乳腺癌的疗效。增加剂量密度可以增加疗效，而使用G-CSF支持可以降低增加剂量密度造成的毒副反应。
TAC：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6，
阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6
环磷酰胺 500 mg/M2 IV D1 q21d×6
国际乳腺癌研究组的研究中证实，TAC方案比标准的FAC方案有明显优势。无病生存率、复发率均显示出优越性。不管ER状态阴性或阳性，TAC方案均比FAC方案更好。但III～IV度下降在TAC方案更重。建议TAC中泰素帝用每周给药法（30～35 mg/M2 IV，D1，8）可减少骨髓抑制。其他非血液学毒性FAC高于TAC。因此，TAC方案是近年来新出现的对淋巴结阳性乳腺癌术后辅助化疗的较好的化疗方案。
PA： 泰素 175 mg/M2 IV D1 q21d×6
阿霉素 60 mg/M2 IV D1 q21d×6
DA：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6或35 mg/M2 IV D1,8,15 q28d×6
阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6或q28d×6
DA和PA一样，在乳腺癌有较好的疗效，有效率可高达74％～81％。对有不良预后因素的病人是一个非常好的选择。由于有较高的骨髓抑制发生，建议泰素帝采用周剂量方法，只是化疗时间稍有延长。
Xeloda： 希罗达 1275 mg/M2•d， PO，Bid，D1～14，q21d，一直持续到疾病进展。
对晚期、转移性乳腺癌病人的研究中，观察到了希罗达单药的疗效。研究病人中100％接受过泰素，91％的接受过蒽环类药物，单药使用希罗达有效率可达20％，稳定率43％。对泰素和蒽环类药物抗拒的有效率也是29％。对晚期病人选择联合化疗方案有困难的是一个很好的姑息化疗药物。它的副作用都是可以处理的，不显著影响病人的生活质量。
四十多年前，Fisher等就提出乳腺癌是一种全身性疾病。研究表明约1%～5% 乳腺癌患者在就诊时即发现已有转移性病变。乳腺癌早期就可能有全身性微小转移，绝大部分患者都需要接受全身性内科治疗。当前这种治疗模式已被广泛接受，保乳术后加辅助系统治疗已经被大量采用于早期乳腺癌。
乳腺癌临床化疗方案的发展经历了单药化疗、联合化疗的历程。一线治疗药物由环磷酰胺（CTX）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤等，发展到八十年代使用蒽环类药物（阿霉素，ADM 和表阿霉素，EPI）。九十年代使用紫杉醇类药物（泰素、泰素帝），使乳腺癌的预后有了明显改善。新近开发的一些新的抗肿瘤药物包括吉西他滨（健择，GEM）、卡培他滨（希罗达，Xeloda）等使晚期乳腺癌病人有了有效的补救治疗措施。
常用的化疗药物有：CTX、ADM、Epi-ADM、MTX、5-FU、Xeloda，Paclitaxel、Docetaxel、Gemcitabine等。
一、辅助性化疗
系统性的辅助治疗已被广泛接受，因为多数人认为减小肿瘤负荷对提高抗肿瘤治疗疗效有帮助。大多数研究已经证明了这个观点。辅助性化疗能够有效地减少早期患者的复发率和死亡率，因此，辅助性化疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
二、术后辅助性化疗
术后辅助性化疗可以减少乳腺癌患者的复发率和死亡率。II期以上的患者都应进行辅助化疗。曾经认为乳腺癌腋下淋巴结阴性、原发灶小于1cm的患者无需行辅助化疗，但是，约有25％的腋下淋巴结阴性的患者日后发生复发或转移，因此现在认为既使早期的患者也可进行辅助化疗。对于原发肿瘤<1cm，同时淋巴结阴性，辅助化疗应该个体化。有些肿瘤小、淋巴结阴性、组织学类型较好的乳腺癌，回顾性研究表明局部治疗可以获得长期生存，因而不需要化疗。但是对复发高危人群既使腋淋巴结阴性也应该进行辅助性化疗。高危人群包括雌激素受体（ER）阴性、哺乳期或妊娠时所患乳腺癌、有明显的家族倾向者、病理报告中血管或淋巴管内有癌栓形成或神经受累及/或35岁以内的患者。近年来随着基因检测的开展，一些基因表达状态也成为判断危险度的指标，如Cerb-B2、P53、MVD、PCNA等。
辅助化疗的时机：术后应尽早开始化疗，主要目的是希望有效控制或消灭微转移灶。但术后化疗的最适宜时间尚不能统一。术后化疗开始的时间可能会受到病人一般状况恢复情况、病变的组织学类型等因素的影响。一些专家认为辅助化疗应该在术后2～4周内开始进行。 Lohrisch等回顾分析2594例术后辅助化疗的乳腺癌病人，结果表明在12周以内化疗，早晚开始都没有有意义的差异，但术后超过12周开始辅助化疗，局部复发率高，总生存率较差。因此认为术后12周以内应该开始化疗。治疗周期一般为6周期。增加化疗周期并不提高治疗效果，而会增加化疗毒性。
主要化疗方案有CMF（CTX + MTX + 5-FU）、CAF（CTX + ADM + 5-FU）、CEF(CTX+Epi-ADM+5-FU)、TA(Taxcol+ADM/ Epi-ADM)、AC-T、AC-T（剂量密度法）、TAC等。
三、新辅助化疗
新辅助化疗的意义在于缩小原发肿瘤，增加保乳手术的成功率；减少腋淋巴结阳性个数；抑制肿瘤细胞的活性，以减少远处转移。同时还可以发现肿瘤对药物的敏感性。对新辅助化疗的方案有许多研究可供参考。对术后辅助化疗可用的方案，都可用于新辅助化疗。
2004年Buzdar报告了先用紫杉醇每3周一次共4周期，接着给予氟脲嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺4个周期的新辅助化疗和内分泌治疗联合化疗研究，研究尚未结束就肯定了内分泌加化疗的方案，因此终止了单独化疗作为新辅助治疗的试验。他们认为，对Her2/neu阳性的病人，新辅助治疗应该加内分泌药物。
Eva等对比研究了AC（阿霉素和环磷酰胺）和AD（阿霉素和多西紫杉醇）方案作为原发病灶较大或不能手术的乳腺癌的新辅助化疗的疗效。从临床有效率、病理完全缓解率、保乳率和手术后淋巴结阴性率均无有意义的差异。
Steger等研究阿霉素加多西紫杉醇结合G-CSF作为可手术乳腺癌的新辅助化疗不同周期的疗效。连续3个周期和连续6个周期比较，在病理完全缓解率和手术后淋巴结阴性率方面后者均好于前者，保乳率没有差异。
四、剂量强度的问题
理论上剂量强度的大小与疗效和远期结果相关。一般而言，剂量强度大可以提高化疗的疗效。但对于大多数抗肿瘤药物来讲，杀灭肿瘤的剂量与正常组织中毒剂量相差甚微。同时，高剂量化疗对人体免疫功能损害非常大，经过高剂量强度化疗的患者完全恢复免疫功能需要很长的时间。化疗的一般反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制由于5-HT3拮抗剂、粒细胞集落刺激因子等造血因子及造血干细胞移植的临床应用获得了比较满意的解决。而化疗造成的脏器损害及机体功能不良在高剂量强度化疗中是较难恢复的，处理这些问题较之骨髓抑制更加困难。
临床上要考虑施用高剂量强度化疗时，除了考虑肿瘤对化疗的敏感性、内脏功能状况、患者体能状况外，还要考虑制约高剂量强度化疗其他因素，如患者化疗后免疫功能恢复情况，内脏功能和体能状况的恢复情况。
2004年Mobus等报告了增加化疗强度对腋窝淋巴结4个或4个以上阳性的可手术乳腺癌病人的疗效。结果显示，与标准治疗剂量方案相比，尽管结合了粒细胞集落刺激因子或/和促红细胞生成素，还是显示骨髓抑制增加。病人的无病生存率增加，但没有显示总生存率的增加。而早些时候Citron和他的同事们的研究显示加强剂量强度会比标准治疗剂量方案增加疗效，但是也增加化疗的毒性反应。近年的研究表明，使用干细胞移植技术的高剂量化疗仍然不能提高乳腺癌的疗效。目前还没有确切证据显示增加化疗剂量强度比常规剂量的联合化疗方案更加有效。
五、化疗新方案介绍
AC-T或AC-D：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q21d×4，
环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q21d×4，
4周期后接着 泰素 175 mg/M2 或泰素帝75 mg/M2 IV 3h D1 q21d×4
研究发现，用AC方案，加大ADM剂量并不增加生存期。用AC-T序贯可以减少复发率和死亡率。ER阴性的病人得益较大，而ER阳性的病人后4个周期泰素的作用被三苯氧胺所淹没。所以，对ER阴性、经济条件较好的病人AC-T是一个很好的选择。加泰素帝的方案可以增加临床和病理缓解率，生存期的结果尚有待进一步观察。
AC-T剂量密度法：阿霉素 60mg/M2 IV D1 q14d×4，
环磷酰胺 600 mg/M2 IV D1 q14d×4，
4周期后接着 泰素 175 mg/M2 IV 3h D1 q14d×4
疗程中使用G-CSF支持。
发表在2003年J Clin Oncil的一项研究结果显示增加给药强度的高剂量化疗，既使采用骨髓或外周血干细胞移植技术都不能提高乳腺癌的疗效。增加剂量密度可以增加疗效，而使用G-CSF支持可以降低增加剂量密度造成的毒副反应。
TAC：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6，
阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6
环磷酰胺 500 mg/M2 IV D1 q21d×6
国际乳腺癌研究组的研究中证实，TAC方案比标准的FAC方案有明显优势。无病生存率、复发率均显示出优越性。不管ER状态阴性或阳性，TAC方案均比FAC方案更好。但III～IV度下降在TAC方案更重。建议TAC中泰素帝用每周给药法（30～35 mg/M2 IV，D1，8）可减少骨髓抑制。其他非血液学毒性FAC高于TAC。因此，TAC方案是近年来新出现的对淋巴结阳性乳腺癌术后辅助化疗的较好的化疗方案。
PA： 泰素 175 mg/M2 IV D1 q21d×6
阿霉素 60 mg/M2 IV D1 q21d×6
DA：泰素帝 75 mg/M2 IV D1 q21d×6或35 mg/M2 IV D1,8,15 q28d×6
阿霉素 50 mg/M2 IV D1 q21d×6或q28d×6
DA和PA一样，在乳腺癌有较好的疗效，有效率可高达74％～81％。对有不良预后因素的病人是一个非常好的选择。由于有较高的骨髓抑制发生，建议泰素帝采用周剂量方法，只是化疗时间稍有延长。
Xeloda： 希罗达 1275 mg/M2•d， PO，Bid，D1～14，q21d，一直持续到疾病进展。
对晚期、转移性乳腺癌病人的研究中，观察到了希罗达单药的疗效。研究病人中100％接受过泰素，91％的接受过蒽环类药物，单药使用希罗达有效率可达20％，稳定率43％。对泰素和蒽环类药物抗拒的有效率也是29％。对晚期病人选择联合化疗方案有困难的是一个很好的姑息化疗药物。它的副作用都是可以处理的，不显著影响病人的生活质量。
