非阿片镇痛药：癌痛治疗生力军

 近年来，临床医生对阿片类药物的使用比较重视，经验日渐丰富，但对非阿片类药物，重视不够，缺乏经验，有时使止痛治疗走了弯路。须知，在癌症疼痛的治疗中 “没有阿片类药物是万万不行的，只用阿片类药物又是远远不够的”。非甾体类抗炎药（NSAID）是WHO癌痛三阶梯药物镇痛指南推荐的第一阶梯药物，也是 另外两个阶梯的重要辅助用药，应在癌症止痛中得到充分利用。NSAID类药物是癌症止痛中不应被忽略的角色，但其对重要脏器的毒性作用也不应忽视。

NSAID止痛 抑制COX-2是关键
    虽然NSAID类药物种类繁多，化学结构不同，但它们都具有近似的药理作用，即通过抑制前列腺素合成过程中的限速酶（环氧合酶）使花生四烯酸不能转变为前列腺素而发挥解热、镇痛、抗炎作用（见图）。
    目前，已发现三种环氧合酶（ COX-1，COX-2和COX-3），对作用和机制已经了解得比较清楚的是前两种酶。COX-1为结构酶，存在于正常组织中，维持胃肠、肾脏、血小板等 组织器官的生理功能；该酶受抑制则产生消化道溃疡、穿孔、出血、肾损伤等副作用。COX-2为诱导酶，只有在受炎症因子刺激时才在炎症组织中表达产生，参 与炎症反应。COX-3可能与对乙酰氨基酚的作用机理有关。
    研究认为，NSAID所引起的胃肠反应与抑制COX-1有关，而其抗炎止痛作用则通过抑制COX-2实现；并认为以往的NSAID因无选择地对两种COX 都抑制，故在临床上疗效和不良反应并存。理想的NSAID应选择性抑制COX-2，而不影响COX-1。随着研究的深入逐渐发现，COX-1和COX-2 的分布有重叠现象，对两者的认识不应过于简单、绝对。
NSAID分类
    按照对不同种COX的抑制作用，NSAID可分为4类药物：
    1. COX-1倾向性抑制剂：主要作用于COX-1，阿司匹林属此类药物；
    2. 非选择性COX抑制剂：该类药物对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性，吲哚美辛、布洛芬、萘普生均属此类药物；
    3. 选择性COX-2抑制剂：在有效治疗剂量时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸属此类药物；
    4. 特异性COX-2抑制剂：即使在最大治疗剂量时也不会对COX-1产生抑制作用。塞来昔布和罗非昔布属此类药物。
    需要指出的是，大家熟悉的阿司匹林，近些年在癌症止痛中已逐渐被“边缘化”。这是由于WHO镇痛指南颁布于1986年，而环氧化（COX）同工酶理论的确 立以及选择性NSAID类药物的开发、研制、上市均在1986年之后。目前认为，阿司匹林镇痛剂量下对COX的作用为非选择性，其胃肠道副作用及出血风险堪虞，一般多是低剂量和弱阿片类药物构成复合剂型，很少单独、大剂量用于慢性疼痛和姑息止痛治疗。
NSAID不良反应多见于重要脏器
    胃肠道的不良反应最常见也是最重要的，包括消化不良、消化道溃疡、出血等。值得注意的是，约一半出现消化道溃疡的患者没有前驱症状。NSAID对胃肠道黏膜直接损伤；也可因通过抑制COX，使胃肠道黏膜PG产生减少，使胃肠黏膜失去保护作用。
    NSAID 最常见的肝脏毒性反应是转氨酶升高，也可出现于淤胆性肝损伤或混合性肝损伤，罕见致命性肝功能衰竭。转氨酶轻度增高无需停药，除非合并肝损伤的其他临床表现，如血清白蛋白水平下降或凝血时间延长等。             肾脏毒性也应警惕，NSAID抑制前列腺素合成，使肾灌注和肾小球滤过率下降，致使体液和电解质紊乱，轻则出现轻微的水钠潴留、高血钾，重则出现可逆的急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。
    NSAID的心血管系统副作用可能源于服药后体内两种COX同工酶作用的不协调。COX-1表达于血小板，促进血小板产生血栓素A2（TXA2），具有促 血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素（PGI2）则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌 细胞增生；正常情况下，TXA2和PGI2处于平稳状态。一般认为，非选择性NSAID（如阿司匹林、布洛芬和萘普生等）可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险；而选择性COX-2抑制剂可有效抑制COX-2，却不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成，增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血液高凝状态、血压升高，加速动脉硬化，在动脉粥样斑块脱落时易发生血管栓塞事件。
姑息止痛治疗时  NSAID使用原则
    1. 轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAID治疗，任何NSAID均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应。
    2. 不推荐同时使用两种NSAID，因为疗效不增加，而副作用增加；如果连续使用两种NSAID都无效，应换用其他镇痛方法；如果一种NSAID治疗有效但出现非重度毒性反应，考虑换用NSAID。 
    3. 无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂。
    4. 需NSAID治疗的老年人应首选选择性COX-2抑制剂，但使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙酰氨基酚或弱阿片类药物替代。
    5. 合并NSAID使用禁忌证的患者可选择对乙酰氨基酚止痛或直接选择阿片类镇痛药。
    6. 用NSAID时，注意与其他药物的相互作用，如β受体阻滞剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意洋地黄中毒。
    7. 服用NSAID时要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。
    8. 确需长期服药者，应避免使用非选择性NSAID。

● 热点透视
   近来，在欧美国家对乙酰氨基酚因成为急性肝功能衰竭的首要原因而备受关注。对乙酰氨基酚是不少非处方镇痛药的重要成分，也是癌痛“第一阶梯”镇痛药中的首 选药，同时被视为与“第二、三阶梯”阿片类药物联合镇痛最常用的辅助用药。近些年，对乙酰氨基酚的“包容性”，即其与其他止痛药，特别是与阿片类止痛药的协同作用得到了普遍重视。北京军区总医院的刘端祺教授指出，随着用药人数的增加，对乙酰氨基酚毒性反应的报告也明显增加，在应用时尤其应注意药物性肝损害 的问题。
关注对乙酰氨基酚肝毒性
    研究发现，肝细胞线粒体功能障碍、氧化应激和细胞因子等，在对乙酰氨基酚肝损害的发生发展过程中发挥了重要作用。美国一项研究报告结果显示，在一组106 例正常健康人中，每天服用4 g对乙酰氨基酚，连续2周后出现肝功能损害者的比例竟达40%。数据表明，美国肝功能衰竭的患者中约有50%与对乙酰氨基酚中毒有关。
    在我国，肝炎病毒感染者在人群中所占的比例甚高，尤其应当注意患者在应用止痛药时的“保肝”问题。癌症患者的肝功能损害比较常见，主要与以下因素相关：
    1. 癌症患者常因化疗、放疗而造成药物性或放射性的肝损伤。
    2. 肝脏血流丰富，是不少肿瘤（如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等）转移灶的寄居地，常存在影像学提示的肝转移灶，或虽无影像学证据但高度怀疑存在隐形癌细胞微小转移灶。
    3. 对肝癌患者，50%~80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常。
    4. 有肝脏手术切除史的患者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降。
    5. 另有部分患者，肝脏本身并没有器质性改变，但是由于心、肾、胆管、血管等器官的某些原因造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，进而间接造成肝功能损伤。
    国外一般限制对乙酰氨基酚的用量不宜超过4 g/d，连续用药不得超过2周。国内文献主张，国人对乙酰氨基酚的用量应低于上述剂量，以2 g/d为宜，且连续使用应不超过2周。对已发现有肝脏功能损害或怀疑肝脏储备功能较差的癌症患者，一般不主张使用对乙酰氨基酚，此时的镇痛药物可考虑非甾 体类固醇药物或阿片类药物。
    对乙酰氨基酚对肝细胞的损害是一个缓慢的过程，在服药初期不易显现，常在4~8周后才表现为肝功能异常，其临床表现也较为隐匿。若在出现较典型的肝细胞中毒症状时再停止使用，往往已造成重度肝损伤。对癌症患者而言，这种损害可能是致命的。有些复方阿片类镇痛药的主要辅助药物即为对乙酰氨基酚，但有的临床医 生忽略了这一点，疏于对肝功能的监测，甚至在癌症患者的药物性肝炎症状已很明显时，医生还没觉察到是含对乙酰氨基酚的镇痛药在作祟，仍在继续“镇痛”，导 致病情加重，丧失最佳的治疗时机。