子宫内膜癌的化疗进展

子宫内膜癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%。近年来发病率明显增加，并呈现年轻化趋势。在欧美等发达国家，子宫内膜癌的发病率已成为女性生殖道恶性肿瘤的首位。据统计，2007年美国有4万例新发子宫内膜癌患者。子宫内膜癌的治疗以手术为主，放疗为辅，化疗在子宫内膜癌治疗中的作用一直备受争议，以往仅用于晚期及复发子宫内膜癌的治疗。近年来，国外开展了多项针对早期高危子宫内膜癌术后辅助化疗预防复发的随机对照研究，从而使化疗在早期子宫内膜癌治疗中的应用也得以开展并成为目前研究的热点之一。

      化疗在子宫内膜癌治疗中的价值越来越受到重视，但其应用尚缺乏规范性，哪些患者需要术后辅助化疗、如何选择理想的化疗方案以及化疗与放疗相比其优势何在都是近年来研究的热点。

      早期高危子宫内膜癌的化疗

      1.早期高危子宫内膜癌

      子宫内膜癌患者临床表现较为典型，易于早期发现，大约75%的患者初诊时为早期（FIGO  Ⅰ～Ⅱ期），手术治疗5年生存率可达80%～90%，但仍有一部分患者出现复发。根据国际妇产科联盟（FIGO）手术病理分期及复发的危险程度，早期子宫内膜癌分为低危、中危、高危三类。低危指癌灶局限于子宫内膜、高分化或中分化（Ⅰa期G1、G2）；中危指癌灶局限于子宫内膜、低分化（Ⅰa期G3）和癌侵犯肌层小于50%、高分化或中分化（Ⅰb期G1/G2）；高危指局限于宫体但肌层侵犯超过50%、低分化（Ⅰc期G3）、或癌扩散至宫颈但未超越子宫（Ⅱ期）。在此分类中，仅将FIGO分期和细胞分化作为分类指标，但是随着对早期子宫内膜癌预后相关因素的深入研究，发现早期子宫内膜癌的预后不仅与FIGO分期和细胞分化有关，还与其他多种临床病理特征如患者年龄、脉管间隙受累（LVSI）、特殊病理类型等因素相关分析了美国国家癌症研究所数据库中1988～2002年26923例FIGOⅠ、Ⅱ期子宫内膜癌患者的治疗结果，发现与Ⅰ、Ⅱ期患者术后辅助治疗指征相关的因素有：患者年龄、肿瘤体积、宫颈或子宫下段受累、FIGO分期、细胞分化、LVSI、特殊病理类型等，并建议将上述因素作为指导早期子宫内膜癌术后辅助治疗的选择依据。

      2.早期高危子宫内膜样腺癌的辅助化疗

      具有高危因素的早期子宫内膜样腺癌患者术后是否需要辅助治疗以及采用何种治疗方式，目前尚无定论。以往多主张采用辅助性放疗。但近年来的研究显示，术后辅助放疗仅能降低盆腔局部复发率，对远处转移及总生存率无明显改善。化疗在早期子宫内膜癌治疗中的作用逐渐被认识，目前国外已开展一系列回顾性研究及随机对照研究探讨术后辅助化疗的价值。Aoki等探讨了170例FIGOⅠ期和Ⅱ期的子宫内膜样腺癌患者，依据患者有无高危因素（肌层侵犯＞50%、LVSI、G3、宫颈受累）分为高危和低危组。高危组术后给予辅助化疗者（化疗方案环磷酰胺500    mg/m2，阿霉素40 mg/m2，顺铂70 mg/m2，CAP）5年无瘤生存率（DFS）和总生存率（OS）明显高于单纯手术组（88.5% vs. 50.0%；95.2 vs. 62.5%），建议具有高危因素的早期子宫内膜癌患者术后给予CAP方案化疗可降低远处转移的机会。Kodama等报道了167例手术分期为Ⅰb～Ⅱ期的子宫内膜样腺癌患者术后辅助化疗与单纯手术的结果，显示术后辅助化疗者的5年DFS和OS均高于单纯手术组。那么，术后辅助放疗与化疗相比何者更具优势呢？日本妇科肿瘤学组（JGOG）对385例早期高危子宫内膜癌患者进行III期随机试验（JGOG-2033），比较盆腔放疗与化疗的效果。结果显示，对于Ⅰ c、Ⅱ、单纯细胞学阳性Ⅲa的患者术后辅助化疗的5年DFS和OS 均高于放疗组，且两组的毒副反应无明显差别。然而意大利的一项随机研究探讨Ⅰc-Ⅱ期子宫内膜癌术后辅助放疗与化疗的效果，结果显示二者在无进展生存期（PFS）和OS无明显差别。化疗能否取代放疗成为早期高危子宫内膜癌的首选辅助治疗方案仍需要大样本随机对照研究加以证实。GOG组即将开展GOG-0249研究，探讨早期高危子宫内膜癌盆腔放疗联合化疗与阴道近距离照射联合化疗的疗效，结果令人期待。

      3.早期非子宫内膜样腺癌的辅助化疗

      子宫浆液性乳头状腺癌（UPSC）和透明细胞癌（CCC）是子宫内膜癌的特殊亚型，分化低，恶性程度高，早期即可出现远处转移及脉管侵犯，预后较差。因其特殊的生物学行为，其治疗与子宫内膜样腺癌有所差异。绝大多数早期子宫浆液性乳头状腺癌术后需要辅助治疗，但尚无临床资料确定其最佳的治疗模式。Kwon等。报道了22例经手术分期确定为Ⅰa、Ⅰb期的UPSC及CCC的患者，中位随访时间25个月,  所有患者术后均未予任何辅助治疗。结果显示2年无瘤生存率达95%，22例患者中仅1例出现复发，为Ib期。作者认为对于Ⅰa、Ⅰb期的UPSC或CCC患者无需进行辅助化疗或放疗。但也有研究显示，Ⅰa、Ⅰb期的UPSC患者术后无辅助治疗，复发率可达43%和77%，而给予术后化疗者均无复发，建议即使早期的UPSC患者仍需辅助化疗。亦有研究显示对手术分期为Ⅰ～Ⅱ的UPSC患者术后联合放化疗效果优于单纯化疗或放疗。因此，对于特殊组织学类型的子宫内膜癌，术后是否需要辅助治疗及选择何种治疗方式仍在探索中。

      晚期及复发子宫内膜癌的化疗

      1.晚期及复发子宫内膜癌的化疗

      晚期及复发子宫内膜癌的预后很差，平均生存时间仅12个月，即使给予辅助治疗，仍未能提高中位生存时间。化疗是晚期及复发子宫内膜癌的主要治疗方法，2006年Randall等公布了GOG122临床试验结果，396例Ⅲ～Ⅳ期患者入选，其中202例患者随机接受全腹放疗，194例患者接受AP方案化疗。结果显示，辅助化疗组的5年PFS和两年OS均优于全腹放疗组（50% vs. 38%，55% vs. 42%，P < 0.01）。入选患者中包括了UPSC和CCC在内的所有组织学亚型，因此此项研究展开了较为广泛的讨论，是否UPSC和CCC应与子宫内膜样腺癌列入同一试验样本中进行研究？GOG组在随后的研究中发现UPSC和CCC与子宫内膜样腺癌在化疗敏感性及生存率方面无明显差别。因此，晚期及复发的UPSC和CCC应与子宫内膜样腺癌采用相同的化疗方案，在今后的临床试验中也应将UPSC和CCC同样入组进行研究。

      2.晚期及复发子宫内膜癌化疗方案的选择

      研究表明，单一化疗药物对子宫内膜癌的有效率各不相同：阿霉素为19%～38%，顺铂为4%～42%，环磷酰胺为0%～21%，紫杉醇为36%，卡铂为29%。在诸多化疗药物中，顺铂和蒽环类药物的作用最有效。近年来的研究发现，联合化疗的缓解率明显高于单一药物。最初探讨子宫内膜癌化疗方案的研究是1994年Thigpen开展的GOG48临床试验，比较了单药阿霉素与阿霉素联合环磷酰胺的疗效，结果显示两组疗效无明显差别。此后开展的GOG107和EORTC-55872试验证实阿霉素联合顺铂方案优于单药阿霉素。因此，在过去的10年中AP方案一直是子宫内膜癌的标准化疗方案。2004年Fleming将紫杉醇引入化疗方案中，选择Ⅲ～Ⅳ期或复发性子宫内膜癌的患者，试验组采用TAP方案：阿霉素45 mg/m2，顺铂50 mg/ m2，紫杉醇160 mg/m2；对照组采用AP方案：阿霉素60 mg/m2，顺铂50 mg/m2；每21 d重复，共7次。结果显示，与AP组比较，TAP组的完全缓解率（21.6% vs. 6.8%），总有效率（56.7% vs. 33.3%）和PFS（23.9% vs. 8.3%），中位生存时间（15.3 vs.12.3个月）均有提高，但TAP组有5例患者死亡。据此认为，TAP可作为晚期和复发性子宫内膜癌的治疗方案，但毒副反应较大，全程需要G-CSF的支持。由于TAP较大的毒副反应，目前临床实践中多数医生喜欢采用TC  (紫杉醇/卡铂)方案代替TAP，反应率可达60%～70%。目前正在开展的GOG209随机临床试验，探讨TAP和TC哪种方案更具优势，我们期待GOG209结果早日公布。

      除上述标准化疗方案的选择外，尚有其他化疗方案目前正在探索中。脂质体阿霉素单药4周疗治疗晚期及复发子宫内膜癌的有效率为11.5%，单药奥沙利铂的有效率为13.5%，多西紫杉醇周疗的有效率为21%。联合化疗方案中，希腊肿瘤协作组进行了有关紫杉醇、卡铂联合拓扑替康治疗复发性子宫内膜癌的研究，完全缓解率达11.4%，部分缓解率达48.6%，而脂质体阿霉素联合卡铂的化疗方案有效率达59.6%。

      总之，化疗在子宫内膜癌的治疗中占有越来越重要的地位，但是其在临床的应用仍有很多问题需要解决。对于早期子宫内膜癌的化疗应规范入选人群及化疗方案，以便各项随机对照研究之间可以进行横向比较。对于晚期及复发子宫内膜癌的化疗，需要寻找更加高效低毒的化疗方案，以及联合放疗及靶向治疗，更好地改善晚期及复发子宫内膜癌的生存率。

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