中晚期肝癌治疗方法的选择

    肝癌是全球第五、我国第二常见的癌症，全球50 %以上的肝癌发生在我国，最主要的病因是慢性乙、丙型肝炎（约占80 %）。肝癌是高侵袭性的恶性肿瘤，早期症状不明显，大多数患者就诊时已至中晚期，肿瘤已长得很大，属大肝癌或巨大肝癌，其主要症状为右上腹疼痛、上腹胀满、乏力、消瘦，甚至出现腹水、黄疸。只有10%～30%晚期肝癌患者能接受根治性切除手术，整体预后很差，平均生存时间只有3 个月左右〔１〕。因此，加强肝癌的早期诊断，提高中晚期肝癌的治疗效果，是当前肝脏外科临床工作的重点。

    1　手术治疗方法选择

    中晚期肝癌首选手术为主的综合治疗。常用的手术治疗方法有根治性肝切除、姑息性肝切除、术中射频消融、术中氩氦刀冷冻、术中肝动脉和门静脉化疗泵置入、二期切除、肝移植等。

    1.1　根治性肝切除术　手术指征：1）单发的向外生长的大肝癌或巨大肝癌，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织＜30%（可通过CT 或MRI 测量）；或虽然受肿瘤破坏的肝组织≥30%，但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上。2）多发性肝癌，癌结节＜3个，且局限在肝脏的一段或一叶内〔２〕。需要指出的是癌结节局限于肝脏并不是手术切除的绝对适应证，肝癌的多中心起源、癌结节邻近肝内大的血管及胆管、并存的肝硬化导致的肝功能不全均影响根治性切除效果。

    1.2　姑息性肝切除术　适应证：1）多发性肝癌，癌结节3～5个，超越半肝范围者，行多处局限性切除；2）多发性肝癌，局限于相邻2～3个肝段或半肝内，影像学显示无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上；3）位于肝中央区肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上；4）肝门部有淋巴结转移者，如原发肝癌可切除，应切除肿瘤的同时，行肝门部淋巴结清除；5）周围脏器（结肠、胃、膈肌或右肾上腺等）受侵犯，如原发肝癌可切除，应连同受侵犯脏器一并切除；远处脏器单发转移性肿瘤（如单发肺转移），可同时做原发肝癌切除和转移瘤切除术〔２〕。

    随着对肝癌病理认识的深化，初步确定的合理手术切缘标准是：1）肝癌直径＜5 cm，切缘应＞2 cm；2）肝癌直径5～10 cm，切缘应＞1 cm；3）肝癌直径＞10 cm，切缘应＞0.5 cm。满足上述标准的肝切除，90%以上可达到切缘无癌细胞残留〔３〕。因此，在术中尽可能保留更多肝脏组织，既提高了手术安全性，又有利于术后康复及疾病的后续治疗。

    1.3　术中射频消融治疗　1999 年Jiao等〔4〕率先报道射频消融可用于治疗肝切除术中对侧肝叶存在的无法切除的小肿瘤块，这种新的治疗策略增加了原来认为不能切除的肝癌的外科切除的可能性。基本原理是射频电极针周围产生的高频射频波能激发组织震荡，摩擦产热，温度可达60～110 ℃，使瘤灶发生凝固坏死。另外，经高温作用灭活后的肿瘤组织，其细胞免疫表型发生变化，具有了疫苗作用，从而提高机体的免疫能力，也可发挥特殊的抗肿瘤作用。术中应用射频消融治疗可在切除较大肝癌病灶的同时处理不同位置的较小病灶，避免了全行手术切除可能引起的术后肝功能衰竭。对于肠道肿瘤肝脏转移的患者可在行肠道手术时应用射频消融处理肝脏转移病灶，术中定位更加准确。肠道肿瘤肝转移往往为多发，术前很难发现小的转移灶，因而术后复发率很高，可在术中射频毁损已知病灶时留置肝动脉化疗泵，术后行肝动脉化疗以防止复发。有文献报道，射频治疗毁损的体积与肿瘤周围血流的多少关系密切，可于术中短时间阻断肝脏血流从而加大毁损体积，但对大血管并不会造成损害〔５〕。位于肝静脉与下腔静脉间的肝癌，手术常常不能彻底切除，断面难以做到无癌残留时可以行射频治疗，血流可迅速带走热量而避免血管内皮损害，亦可达到肿瘤组织彻底凝固坏死的目的。但因大胆管内的胆汁流动较慢，不能耐受高温损害而会引起胆瘘，因此对邻近肝门区的肝癌不宜行射频治疗。

    1.4　术中氩氦刀冷冻治疗　氩氦刀为一种有数个能单独或组合使用的热绝缘中空超导刀，刀头中空，高压氩气在刀尖形成快速低温（可达-140 ℃），将细胞迅速冷冻成冰球，然后通入氦气迅速回暖，在温度从 -40 ℃ 回升到 -20 ℃ 的过程中，冰球发生膨胀爆裂。骤冷骤热的过程使细胞内外冰晶形成、细胞脱水、电解质毒性浓缩及微血管破裂造成缺氧等联合作用导致靶区细胞死亡，对肿瘤细胞产生杀灭作用。主要适用于：1）巨块型或弥漫型肝癌，无法手术切除病灶者；2）肝癌主瘤切除后，余肝或切缘有残余癌者；3）复发性肝癌，因余肝小，切除后肝功能可能失代偿者；4）转移性多发小肝癌者。

    1.5　术中肝动脉和门静脉化疗泵置入　对于经手术探查证实肝癌无法行根治性切除或切除肿瘤未能达到根治性切除标准者，可术中插管至肝动脉、门静脉，并将化疗泵体埋入切口附近上腹部皮下组织，以备术后化疗栓塞之用。行术中肝动脉、门静脉插管，一方面可以实现插管准确到位，根据肝癌是左右肝多发还是单发，分别选择肝固有动脉、门静脉主干插管或一侧肝动脉、门静脉分支插管；另一方面可同时做肝动脉结扎或门静脉支结扎。

    1.6　二期手术切除　主要适用于：1）巨大肝癌，切除后剩余的肝脏难以维持生命；2）位于中央或肝门部的肝癌，紧邻或累及大血管；3）肝硬化严重，估计切除后剩余的肝脏功能无法代偿。对于这些难以一期手术切除的肝癌，可先行肝动脉结扎或栓塞、门静脉结扎或栓塞〔６～７〕及局部消融治疗等方法预治疗，待肿瘤缩小、余肝再生、全身条件改善后，有选择地行二期手术切除，可明显提高肝癌的疗效，甚至达到临床治愈。目前对二期切除预治疗的时间尚无统一认识，一般认为以1~2个月为宜。过早手术，因肿瘤无明显缩小、肝功能恢复不好，达不到根治切除目的；过迟手术，则有造成肿瘤复发、转移的危险。二期切除的术式应以非解剖性局部切除或肝段切除为宜，以期最大限度地保留正常肝组织；对已累及肝门和下腔静脉的肝癌，术中应做好全肝血流阻断的准备，以防术中大出血。

    1.7　肝移植　肝癌行肝移植术的指征目前国内尚无统一标准，国际上通常采用米兰（Milan）标准：1）单个肿瘤直径≤5 cm；2）多发肿瘤不超过 3 个，每个直径≤3 cm；3）无血管浸润；4）无肝外转移病灶。我国每年有超过10 万患者死于肝癌，如果严格按照米兰标准，许多肝癌患者将丧失治疗机会，所以我国肝癌肝移植的适应证相对要宽一些。通常认为，对于手术无法切除的大肝癌或多发肝癌，如明确无血管侵犯（如门静脉主干或肝静脉癌栓等）和肝外转移，可考虑作为肝移植的相对适应证。对已经有明显的血管侵犯或有肝外转移的患者是肝移植的手术禁忌证。目前肝移植技术业已成熟，但供体器官的极度短缺是限制其进一步发展的最大瓶颈。成人活体肝移植对解决目前供肝匮乏的矛盾具有重要意义，但活体肝移植仍是一个新兴的术式，外科技术仍需进一步改进，应在保障供者安全的前提下，更好的减少受者近期和远期的并发症。

    2　介入治疗方法选择

    尽管手术切除仍是中晚期肝癌的首选治疗，但对无法切除的晚期肝癌患者，单纯的手术探查可能加速病情的发展甚至使患者死于术后并发症。随着医学影像介入技术的进步及治疗手段的不断提高，介入治疗已成为治疗不可手术切除的中晚期肝癌患者的有效方法之一。常用的肝癌介入治疗方法包括经皮经血管治疗和经皮非血管治疗。前者主要包括经肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization, TACE）、经肝动脉联合门静脉栓塞化疗；后者主指在超声或CT 引导下经皮穿刺瘤内局部治疗。

    2.1  对于术前判断确为无法切除的巨大肝癌和多发性肝癌，首选TACE。其理论基础在于肝脏和肝肿瘤的血供特点：正常肝脏组织存在门静脉及肝动脉双重血供，其中门静脉供血占2/3～3/4，肝动脉供血仅占1/4～1/3；而肝肿瘤病灶的血供90%来自肝动脉，只有10%来自门静脉。因此，对肝癌进行TACE，可使肿瘤内药物浓度比周围静脉给药要高得多，而由于肝的代谢作用，周围血管药物浓度并不高，且栓塞阻断了肿瘤的营养供给血管对正常肝组织供血影响不大。因此，癌结节大部分坏死，而肝脏功能不受损或受损不严重。有文献报道，较好地选择适应证、超选择性肝段化疗栓塞和根据肿瘤反应及患者耐受性重复治疗，可以提高TACE的效益～风险率（benefit-risk ratio）。

    近年来，经肝动脉灌注生物制剂，如干扰素、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子以及血管内皮生长因子抑制剂等生物调节剂，已经应用于肝癌的介入治疗中，对提高机体免疫力、减轻化疗不良反应、消灭残癌和微转移灶具有重要作用〕。

    2.2　经肝动脉联合门静脉栓塞化疗　肝癌存在肝动脉及门静脉的双重血供，其中心部分以肝动脉供血为主，周边部分主要由门静脉供血，肝动脉系统与门静脉系统之间存在广泛的交通支，肝动脉栓塞后肿瘤可以从门静脉系统获得血供，且门静脉血流量呈代偿性增加；肝癌主瘤周围卫星灶或子瘤亦多由门静脉供血。故大多数肝癌在阻断动脉血供后，其瘤内仍有存活的癌细胞，并很快又获得侧支循环供血而继续生长。原发性肝癌常伴有门静脉癌栓形成，癌栓组织全部由门静脉或肝动脉供血者分别占1/2 及1/3，其余亦具有双重血供。因此，TACE 治疗肝癌存在一定的局限性，其疗效受到影响。TACE联合门静脉栓塞化疗治疗肝癌，可使癌灶以及癌栓的血供阻断更为充分，癌灶内药物浓度提高，使主瘤、卫星灶、肝内转移灶坏死，从而更为有效地控制肝癌的生长和复发。

    2.3　超声或CT 引导下经皮穿刺瘤内局部治疗　　尽管上述各种方法能使绝大部分中晚期肝癌患者获得有效的治疗，但仍有部分患者因肝功能明显异常、严重食管静脉曲张、白细胞血小板计数过低、严重心血管呼吸系统疾病等不能耐受手术和经皮肝动脉或门静脉插管化疗栓塞治疗。对这些患者需要采取副作用少、反应轻、创伤小而较有效的治疗措施。常用方法是超声或CT 引导下经皮穿刺瘤内局部治疗，其基本原理是利用热能、冷冻或蛋白质变性破坏肿瘤组织，达到治疗效果。目前应用较多的方法有射频消融、微波固化、氩氦刀冷冻、瘤内无水乙醇注射等，并以射频消融治疗效果为佳。主要适用于单个肿瘤或癌灶≤5个，肿瘤直径＜5 cm，伴有严重的肝硬化、大量腹水、门静脉高度曲张，全肝体积明显缩小；肝切除术后近期复发的肝癌，不适宜或患者不愿接受再次肝切除者。

    总之，中晚期肝癌的各种手术治疗方法均可获得一定的治疗效果，其中以根治性切除效果最好。肿瘤介入治疗很大程度上改善了中晚期肝癌患者的预后。但目前尚缺乏一种特效的治疗方法。为进一步提高肝癌的整体疗效，延长患者的生存时间，改善患者的生活质量，近年多采取以手术为主的综合治疗模式。根据各种方法的优缺点、患者的疾病情况，进行科学选择，发挥其最大疗效，并使不良反应减到最小，对当前中晚期肝癌的治疗方案的确定具有重要的实际意义。进一步探讨肝癌发生、发展和转移的机制，深入探索针对肝癌不同阶段的高效治疗方法，将是肝脏外科工作者今后不懈努力的目标。