分子靶向药物治疗前列腺癌
2010-01-28 抗癌健康网
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分子靶向药物治疗前列腺癌
目前，用于前列腺癌中最有前景的分子靶向治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂如Imatinib(Gleevec)、Gefitinib(Iressa)、Erlotinib(Tarceva)、Sunitinib（sutent）和蛋白酶体抑制剂Bortezomib(Velcade)等，多处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段。其中sunitinib（苹果酸舒尼替尼，Sutent）与多西他赛和强的松联合应用，在去势抵抗的转移性前列腺癌病人(CRPCa)的治疗中显示出了较好的疗效。在此项研究中，全部入组病人均先给予Sunitinib 50 mg/d，口服4周，停药2周后随机分为2组；一组给予Doc，75 mg /m2，每3周1次静滴；Sunitinib，37.5 mg/d，PO；另一组给予Doc，60 mg/m2，每3周1次静滴；PDN，5 mg，每日2次口服；Sunitinib,12.5 mg/d，37.5 mg/d或50 mg/d，d1~14；3周重复。此项研究尚未完结，目前入选的21例患者中，6例患者出现PSA下降，其中2例PSA下降>50%；10例患者应用Sunitinib后PSA下降，但停药后PAS又再升高；5例患者PSA升高。由此可见，Sunitinib可显著降低CRPCa患者的PSA值，但Sunitinib与化疗联合的疗效尚有待进一步证实。
树突状细胞（DC）
树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）是人体内最有效的抗原提呈细胞，可以通过HLA限制性的方式向幼稚的T细胞呈递抗原，能够高水平表达MHC-I、II类分子，可以分泌免疫刺激因子，表达粘附分子和共刺激分子，从而诱发CD4+T细胞的有效初始化和产生强效的抗肿瘤CTLs。
DC疫苗是研究最多、临床应用最广泛的肿瘤疫苗，目前研究较多的有肿瘤抗原刺激的DC、肿瘤细胞/DC融合疫苗、转基因修饰的DC等。转基因修饰的DC疫苗有转染肿瘤抗原RNA的DC疫苗、转染肿瘤抗原DNA的DC疫苗以及转染细胞因子的DC疫苗等。以此种方法制成的DC疫苗可以使抗原分子或细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。虽然这种方法尚不成熟，制备的DC疫苗进入临床研究的也不多，但它仍是目前DC疫苗的研究热点。Zum Buschemfelde等和Chen等分别采用逆转录病毒和腺病毒为载体，将HER-2/neu基因转导DC，均成功诱导了特异的细胞免疫；Mincheff等采用腺病毒载体将PSMA基因转染DC，在体外成功诱导出特异性细胞免疫。但由于腺病毒存在自身免疫原性强、不能持续表达、安全性差、易导致过敏性休克等缺点，故现在常用重组的腺相关病毒（rAAV）替代腺病毒用于介导DC的基因转染。相对于腺病毒和野生型AAV而言，rAAV具有无致病性、特异位点整合、转染DC效率高且能上调DC的功能、自身抗原性低、不易失活等优点。
其他
抗血管生成药物、肿瘤疫苗、免疫调节剂等在晚期前列腺癌的治疗中也显示出了一定的作用。在GALGB90006临床研究中，多西他赛、雌二醇氮芥和贝伐单抗（Avastin，特异性VEGFR抗体）被联合应用于治疗晚期雄激素非依赖型前列腺癌，结果显示PSA反应率达81%，中位生存期为21个月；而具有抗血管生成作用的另一药物沙利度胺，单药或联合化疗药物（多西他赛）也可提高前列腺癌治疗的PSA反应率。此外，随着分子生物学技术的不断发展，针对前列腺癌治疗的新靶点不断被发现，抗PSA抗体、PSMA-DNA疫苗、AKT抑制剂、抗IL-6抗体、COX-2抑制剂等用于晚期前列腺癌治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究也均在进行中。
目前，用于前列腺癌中最有前景的分子靶向治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂如Imatinib(Gleevec)、Gefitinib(Iressa)、Erlotinib(Tarceva)、Sunitinib（sutent）和蛋白酶体抑制剂Bortezomib(Velcade)等，多处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段。其中sunitinib（苹果酸舒尼替尼，Sutent）与多西他赛和强的松联合应用，在去势抵抗的转移性前列腺癌病人(CRPCa)的治疗中显示出了较好的疗效。在此项研究中，全部入组病人均先给予Sunitinib 50 mg/d，口服4周，停药2周后随机分为2组；一组给予Doc，75 mg /m2，每3周1次静滴；Sunitinib，37.5 mg/d，PO；另一组给予Doc，60 mg/m2，每3周1次静滴；PDN，5 mg，每日2次口服；Sunitinib,12.5 mg/d，37.5 mg/d或50 mg/d，d1~14；3周重复。此项研究尚未完结，目前入选的21例患者中，6例患者出现PSA下降，其中2例PSA下降>50%；10例患者应用Sunitinib后PSA下降，但停药后PAS又再升高；5例患者PSA升高。由此可见，Sunitinib可显著降低CRPCa患者的PSA值，但Sunitinib与化疗联合的疗效尚有待进一步证实。
树突状细胞（DC）
树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）是人体内最有效的抗原提呈细胞，可以通过HLA限制性的方式向幼稚的T细胞呈递抗原，能够高水平表达MHC-I、II类分子，可以分泌免疫刺激因子，表达粘附分子和共刺激分子，从而诱发CD4+T细胞的有效初始化和产生强效的抗肿瘤CTLs。
DC疫苗是研究最多、临床应用最广泛的肿瘤疫苗，目前研究较多的有肿瘤抗原刺激的DC、肿瘤细胞/DC融合疫苗、转基因修饰的DC等。转基因修饰的DC疫苗有转染肿瘤抗原RNA的DC疫苗、转染肿瘤抗原DNA的DC疫苗以及转染细胞因子的DC疫苗等。以此种方法制成的DC疫苗可以使抗原分子或细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。虽然这种方法尚不成熟，制备的DC疫苗进入临床研究的也不多，但它仍是目前DC疫苗的研究热点。Zum Buschemfelde等和Chen等分别采用逆转录病毒和腺病毒为载体，将HER-2/neu基因转导DC，均成功诱导了特异的细胞免疫；Mincheff等采用腺病毒载体将PSMA基因转染DC，在体外成功诱导出特异性细胞免疫。但由于腺病毒存在自身免疫原性强、不能持续表达、安全性差、易导致过敏性休克等缺点，故现在常用重组的腺相关病毒（rAAV）替代腺病毒用于介导DC的基因转染。相对于腺病毒和野生型AAV而言，rAAV具有无致病性、特异位点整合、转染DC效率高且能上调DC的功能、自身抗原性低、不易失活等优点。
其他
抗血管生成药物、肿瘤疫苗、免疫调节剂等在晚期前列腺癌的治疗中也显示出了一定的作用。在GALGB90006临床研究中，多西他赛、雌二醇氮芥和贝伐单抗（Avastin，特异性VEGFR抗体）被联合应用于治疗晚期雄激素非依赖型前列腺癌，结果显示PSA反应率达81%，中位生存期为21个月；而具有抗血管生成作用的另一药物沙利度胺，单药或联合化疗药物（多西他赛）也可提高前列腺癌治疗的PSA反应率。此外，随着分子生物学技术的不断发展，针对前列腺癌治疗的新靶点不断被发现，抗PSA抗体、PSMA-DNA疫苗、AKT抑制剂、抗IL-6抗体、COX-2抑制剂等用于晚期前列腺癌治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究也均在进行中。
