乳腺癌内分泌治疗
2010-02-22 抗癌健康网
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乳腺癌内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗对激素依赖性复发转移乳腺癌，和早期乳腺癌术后辅助治疗起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。
什么是乳腺癌内分泌治疗
内分泌治疗是乳腺癌治疗的一种，它是通过降低和清除体内雌激素水平，阻止肿瘤的生长繁殖，达到抗肿瘤作用。最早医生认识到乳腺癌与体内雌激素水平有明显的关系，从最初的手术切除卵巢治疗到目前发展的多种治疗机理的药物治疗，这种治疗已有100多年的历史。
随着治疗药物的不断开发和应用，可以说内分泌治疗已成为目前治疗乳腺癌的一个非常重要的有效手段，具有其独特的优势。
手术切除卵巢及放射去势
卵巢切除与卵巢辐射（放射去势）两种方法去势的疗效相同。手术去势见效快，多用于一般状况可，需立即去势（如高钙血症、脑转移等）的患者；放射去势生效较慢，一般需6～8周，多用于体弱，非需立即去势的患者。为增加疗效，还可合用药物去势。
目前临床上用于45～50岁，绝经前的淋巴结转移较广泛的高危险复发病例，同时，雌激素受体（ER）阴性者、绝经后和年轻病例不适合。
乳腺癌内分泌治疗基本药物
乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。
1、抗雌激素，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。
2、芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI) 适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：①非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。②甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆 (福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。
3、LH-RH类似物，通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex (诺雷德), 可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。
绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）控制，GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌，使性激素水平达到绝经后水平，有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明，乳腺癌细胞有GnRH受体，GnRH类似物可与之结合，直接抑制细胞生长，这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。常用LH-RH类此物有:（1）戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌注每4周1次。10周内闭经率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:为睾丸素衍生物，但无明显雄性化作用，是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红，消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100～200mg/次，每天3次，用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根据《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》，内分泌治疗在0～IV期乳腺癌治疗中均有其重要地位。它是非浸润性乳腺癌的最重要的治疗手段之一，在非转移性乳腺癌辅助治疗中不低于化疗的价值，在转移性乳腺癌治疗中应有优先地位。总之，内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。
4、雄激素和雌激素，治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。
5、孕激素，通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。
复发转移乳腺癌内分泌治疗
复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌（Endocrine responsive），既过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。
复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：
1．复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量, 所以尽量避免不必要的强烈化疗。
2．激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。
3．激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙, 或病人任何原因不能耐受继
续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者,也应该通过测定新近出现复发病灶,或重新测定以往病灶受体结果,争取内分泌治疗的机会。
4.在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。
5.晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定6月以上病人的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
乳腺癌内分泌治疗最新临床试验结果分析
来自AIOG的Ingle将以往的临床试验分为两组进行了Meta分析。分析结果表明，虽然5年AI和5年TAM相比复发率下降，但没有死亡率的不同；而在TAM序贯AI组则看到死亡率的差异。研究第一组单用TAM或单用AI（试验来自ATAC，BIG 1-98和IBCSG18-98），包括9856例患者，平均随访时间是5.9年，AI与TAM治疗相比，5年复发率为9.6%和12.6%，8年为15.3%和19.2%（P﹤0.00001），死亡率无明显差异；第二组TAM 2～3年序贯AI和5年TAM治疗比较（试验包括CABG/ARNO，IES/BIG2-97，ITA和ABCSGⅧ），包括9015例患者，平均随访时间3.9年，有AI治疗者较无AI治疗者复发率明显下降，5年复发率分别为5.0%和8.1%，随访8年分别为12.0%和16.1%（P﹤0.00001），而且TAM序贯AI组乳腺癌相关死亡率降低1.6%，与任何原因相关的死亡率降低2.2%。
2008年在SABCS会议上BIG 1-98试验结果的公布，是内分泌治疗领域的一个重大事件。该试验不仅比较了绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者接受来曲唑单药治疗与TAM单药作为初始治疗的疗效，也比较了两种药物不同顺序和后续治疗之间的疗效。研究表明，对早期复发风险高的乳腺癌患者，初始辅助内分泌治疗应用来曲唑；而对已经接受了2～3年来曲唑治疗的患者，如果需要也可转换为TAM。研究在TAM和AI两个单药治疗组对4922例患者随访了76个月，尽管由于2005年首次核心分析后显示了来曲唑的优势，使619例患者从TAM组转换到AI组，但在剔出了这组患者的分析中，两组患者无病生存（DFS）具有显著性差异（P=0.03），总生存（OS）没有显著性差异，但远处复发的时间（TDR）有显著性差异（P=0.05）。在序贯治疗和来曲唑单药治疗组对6182例患者随访了71个月，来曲唑单药、来曲唑序贯TAM和TAM序贯来曲唑治疗的患者DFS分别为87.9%、87.6%和86.2%；以淋巴结的状态进行分组分析显示，淋巴结阳性组接受来曲唑治疗5年复发率为12.4%，TAM序贯来曲唑组为14.7%，而来曲唑序贯TAM组为12.5%。总体的试验结果显示，来曲唑5年比TAM 5年明显改善了DFS（P=0.03），有改善OS的趋势，降低死亡风险13%（P=0.08），降低远处转移的风险15%（P=0.05）。而且高复发风险组用来曲唑序贯TAM比TAM序贯来曲唑有优势。
因为IES临床试验显示了TAM2～3年转换到依西美坦对DFS的优势，明显降低了对侧乳腺癌的发生，显示了较好的耐受性。根据IES得出的结果，另一个新的TEAM临床试验比较了2～3年TAM序贯依西美坦和依西美坦5年的疗效。研究入组9775例患者，中位随访2.75年，依西美坦组延长了无复发生存期（HR=0.85，P=0.05）和远处转移时间（HR=0.81，P﹤0.03），但两组疗效比较的最终结果尚未发布。
AI和TAM仍是绝经后乳腺癌内分泌治疗的选择
肿瘤治疗的目的和策略在于改善生存，同时提高治疗期间的生活质量。如果完全放弃较为便宜而且已经证明临床获益的TAM治疗，完全转换到费用较高的AI治疗，那么后者必须有充分的证据证明其在患者临床获益和生活质量上具有绝对的优势，而以上的临床试验证明TAM在最初5年的辅助内分泌治疗中仍有贡献。
总之，目前更多的临床试验支持在5年的辅助内分泌治疗中，AI序贯TAM或TAM序贯AI具有一定优势，而且价格也比较经济；如果患者有高复发的风险，采用AI序贯TAM治疗获益更多。
什么是乳腺癌内分泌治疗
内分泌治疗是乳腺癌治疗的一种，它是通过降低和清除体内雌激素水平，阻止肿瘤的生长繁殖，达到抗肿瘤作用。最早医生认识到乳腺癌与体内雌激素水平有明显的关系，从最初的手术切除卵巢治疗到目前发展的多种治疗机理的药物治疗，这种治疗已有100多年的历史。
随着治疗药物的不断开发和应用，可以说内分泌治疗已成为目前治疗乳腺癌的一个非常重要的有效手段，具有其独特的优势。
手术切除卵巢及放射去势
卵巢切除与卵巢辐射（放射去势）两种方法去势的疗效相同。手术去势见效快，多用于一般状况可，需立即去势（如高钙血症、脑转移等）的患者；放射去势生效较慢，一般需6～8周，多用于体弱，非需立即去势的患者。为增加疗效，还可合用药物去势。
目前临床上用于45～50岁，绝经前的淋巴结转移较广泛的高危险复发病例，同时，雌激素受体（ER）阴性者、绝经后和年轻病例不适合。
乳腺癌内分泌治疗基本药物
乳癌内分泌治疗药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。
1、抗雌激素，与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。
2、芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI) 适用于绝经后，据作用机制不同分为两类：①非甾体类药物，通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。②甾体类药物，与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆 (福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。
3、LH-RH类似物，通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex (诺雷德), 可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。
绝经前妇女雌激素主要由垂体促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂体又由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）控制，GnRH的类似物与受体结合后抑制性激素分泌，使性激素水平达到绝经后水平，有“内分泌药物去势”的作用。有研究表明，乳腺癌细胞有GnRH受体，GnRH类似物可与之结合，直接抑制细胞生长，这类药物还可对ER阴性乳腺癌患者有一定的缓解率。常用LH-RH类此物有:（1）戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹体针剂肌注每4周1次。10周内闭经率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:为睾丸素衍生物，但无明显雄性化作用，是垂体分泌促性腺激素的强抑制剂。常见不良反应为面部潮红，消化功能紊乱和体重轻度增加。临床用量:100～200mg/次，每天3次，用药4周可导致闭经和循环FSH明显下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根据《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》，内分泌治疗在0～IV期乳腺癌治疗中均有其重要地位。它是非浸润性乳腺癌的最重要的治疗手段之一，在非转移性乳腺癌辅助治疗中不低于化疗的价值，在转移性乳腺癌治疗中应有优先地位。总之，内分泌治疗随着规范的综合治疗应具有瞩目的地位。
4、雄激素和雌激素，治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。
5、孕激素，通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。
复发转移乳腺癌内分泌治疗
复发转移乳腺癌的治疗目的是改善患者生活质量，延长生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、年龄、月经状态以及疾病进展程度。原则上疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌（Endocrine responsive），既过去所说的激素依赖性乳腺癌，可以首选内分泌治疗。
复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：
1．复发转移乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量, 所以尽量避免不必要的强烈化疗。
2．激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗；绝经前患者可以选择化疗，或也可以考虑采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。
3．激素受体阳性患者，在化疗无效肿瘤未控的治疗间隙, 或病人任何原因不能耐受继
续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者,也应该通过测定新近出现复发病灶,或重新测定以往病灶受体结果,争取内分泌治疗的机会。
4.在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。
5.晚期患者治疗后疾病长期保持稳定视为临床获益，因为临床研究表明，治疗后病情持续稳定6月以上病人的总生存期，与获得临床缓解（CR+PR），即病灶缩小的患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。国际多中心临床研究证明，三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。复发转移乳腺癌一线内分泌治疗，第三代芳香化酶抑制剂疗效明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者可以首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
乳腺癌内分泌治疗最新临床试验结果分析
来自AIOG的Ingle将以往的临床试验分为两组进行了Meta分析。分析结果表明，虽然5年AI和5年TAM相比复发率下降，但没有死亡率的不同；而在TAM序贯AI组则看到死亡率的差异。研究第一组单用TAM或单用AI（试验来自ATAC，BIG 1-98和IBCSG18-98），包括9856例患者，平均随访时间是5.9年，AI与TAM治疗相比，5年复发率为9.6%和12.6%，8年为15.3%和19.2%（P﹤0.00001），死亡率无明显差异；第二组TAM 2～3年序贯AI和5年TAM治疗比较（试验包括CABG/ARNO，IES/BIG2-97，ITA和ABCSGⅧ），包括9015例患者，平均随访时间3.9年，有AI治疗者较无AI治疗者复发率明显下降，5年复发率分别为5.0%和8.1%，随访8年分别为12.0%和16.1%（P﹤0.00001），而且TAM序贯AI组乳腺癌相关死亡率降低1.6%，与任何原因相关的死亡率降低2.2%。
2008年在SABCS会议上BIG 1-98试验结果的公布，是内分泌治疗领域的一个重大事件。该试验不仅比较了绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者接受来曲唑单药治疗与TAM单药作为初始治疗的疗效，也比较了两种药物不同顺序和后续治疗之间的疗效。研究表明，对早期复发风险高的乳腺癌患者，初始辅助内分泌治疗应用来曲唑；而对已经接受了2～3年来曲唑治疗的患者，如果需要也可转换为TAM。研究在TAM和AI两个单药治疗组对4922例患者随访了76个月，尽管由于2005年首次核心分析后显示了来曲唑的优势，使619例患者从TAM组转换到AI组，但在剔出了这组患者的分析中，两组患者无病生存（DFS）具有显著性差异（P=0.03），总生存（OS）没有显著性差异，但远处复发的时间（TDR）有显著性差异（P=0.05）。在序贯治疗和来曲唑单药治疗组对6182例患者随访了71个月，来曲唑单药、来曲唑序贯TAM和TAM序贯来曲唑治疗的患者DFS分别为87.9%、87.6%和86.2%；以淋巴结的状态进行分组分析显示，淋巴结阳性组接受来曲唑治疗5年复发率为12.4%，TAM序贯来曲唑组为14.7%，而来曲唑序贯TAM组为12.5%。总体的试验结果显示，来曲唑5年比TAM 5年明显改善了DFS（P=0.03），有改善OS的趋势，降低死亡风险13%（P=0.08），降低远处转移的风险15%（P=0.05）。而且高复发风险组用来曲唑序贯TAM比TAM序贯来曲唑有优势。
因为IES临床试验显示了TAM2～3年转换到依西美坦对DFS的优势，明显降低了对侧乳腺癌的发生，显示了较好的耐受性。根据IES得出的结果，另一个新的TEAM临床试验比较了2～3年TAM序贯依西美坦和依西美坦5年的疗效。研究入组9775例患者，中位随访2.75年，依西美坦组延长了无复发生存期（HR=0.85，P=0.05）和远处转移时间（HR=0.81，P﹤0.03），但两组疗效比较的最终结果尚未发布。
AI和TAM仍是绝经后乳腺癌内分泌治疗的选择
肿瘤治疗的目的和策略在于改善生存，同时提高治疗期间的生活质量。如果完全放弃较为便宜而且已经证明临床获益的TAM治疗，完全转换到费用较高的AI治疗，那么后者必须有充分的证据证明其在患者临床获益和生活质量上具有绝对的优势，而以上的临床试验证明TAM在最初5年的辅助内分泌治疗中仍有贡献。
总之，目前更多的临床试验支持在5年的辅助内分泌治疗中，AI序贯TAM或TAM序贯AI具有一定优势，而且价格也比较经济；如果患者有高复发的风险，采用AI序贯TAM治疗获益更多。
